Właściwości farmakodynamiczne
Zanacodar 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Zanacodar, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Analiza właściwości farmakodynamicznych pozwala zrozumieć mechanizm działania tego leku oraz jego efekty kliniczne w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za poznany mechanizm działania angiotensyny II w organizmie.²

Istotne cechy farmakodynamiczne telmisartanu obejmują:

• Brak działania agonistycznego (nawet częściowego) w stosunku do receptora AT1
• Selektywne i długotrwałe wiązanie z receptorem AT1
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym receptora AT2 i innych mniej poznanych podtypów receptora AT
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy, co przekłada się na mniejszą częstość występowania działań niepożądanych związanych z bradykininą³

Dawka 80 mg telmisartanu wykazuje szczególnie silne działanie farmakodynamiczne – powoduje prawie całkowite zahamowanie wzrostu ciśnienia tętniczego wywołanego przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i można go stwierdzić nawet po 48 godzinach.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Działanie hipotensyjne telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem, występującym w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalny efekt hipotensyjny jest osiągany po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu:

• Utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny
• Obejmuje również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki
• Charakteryzuje się wysokim stosunkiem wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (through to peak ratio), wynoszącym powyżej 80% zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg⁶

Telmisartan wykazuje zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku w przypadku ciśnienia skurczowego, natomiast dla ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁷

Lek obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Udział mechanizmów moczopędnych i natriuretycznych w działaniu hipotensyjnym telmisartanu nie został jednoznacznie określony.⁸

Badania kliniczne potwierdziły porównywalną skuteczność hipotensyjną telmisartanu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak: amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd i lizynopryl.⁹

Przerwanie leczenia telmisartanem prowadzi do stopniowego powrotu ciśnienia tętniczego do wartości sprzed rozpoczęcia terapii w ciągu kilku dni, bez wystąpienia zjawiska odbicia.¹⁰

Istotną zaletą telmisartanu w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest znacząco mniejsza częstość występowania suchego kaszlu, co potwierdzono w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te metody leczenia.¹¹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Działanie telmisartanu w zakresie zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym zostało zbadane w dużych badaniach klinicznych:

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and In Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oceniano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tych leków na wyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. Badanie objęło 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym.¹²

Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartan 80 mg + ramipryl 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że:

• Telmisartan miał porównywalne działanie do ramiprylu w zmniejszaniu występowania pierwszoplanowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego oraz hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca)
• Częstość występowania pierwszoplanowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% PU: 0,93–1,10)
• Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny: 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu
• Podobną skuteczność wykazano również dla drugoplanowego punktu końcowego (zgon z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego) ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% PU: 0,90–1,08)¹³

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie.¹⁴

Terapia skojarzona telmisartanu i ramiprylu nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Co więcej, w grupie stosującej terapię skojarzoną:

• Odsetek zgonów z przyczyny sercowo-naczyniowej oraz z jakiejkolwiek przyczyny był większy
• Częściej występowały: hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia

Z tych względów nie zaleca się stosowania terapii skojarzonej telmisartanu i ramiprylu u tej grupy pacjentów.¹⁵

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE, przydzielonych losowo do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972). Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Wyniki badania wykazały:

• Brak statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszoplanowego złożonego punktu końcowego (15,7% w grupie telmisartanu vs. 17,0% w grupie placebo, współczynnik ryzyka 0,92; 95% PU: 0,81–1,05)
• Korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugoplanowego punktu końcowego (współczynnik ryzyka 0,87; 95% PU: 0,76–1,00)
• Brak wykazania korzyści w odniesieniu do śmiertelności z przyczyny sercowo-naczyniowej (współczynnik ryzyka 1,03; 95% PU: 0,85–1,24)¹⁶

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat po niedawno przebytym udarze mózgu, zaobserwowano:

• Większą częstość występowania posocznicy w grupie przyjmującej telmisartan (0,70%) niż w grupie placebo (0,49%) – ryzyko względne 1,43 (95% PU: 1,00-2,06)
• Wyższą częstość występowania posocznicy ze skutkiem śmiertelnym u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu z grupą placebo (0,16%) – ryzyko względne 2,07 (95% PU: 1,14–3,76)

Zwiększona częstość występowania posocznicy może być przypadkowa lub wynikać z nierozpoznanego dotąd mechanizmu.¹⁷

Badania dotyczące jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE dostarczyły ważnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET – prowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D – prowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową
• Badanie ALTITUDE – zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego (badanie przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych)¹⁸

Badania te wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu jednoczesnego stosowania tych leków na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia
• W badaniu ALTITUDE stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren¹⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u pacjentów poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do <18 lat.<sup data-drug="Zanacodar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Zanacodar u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. […] Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 21

Charakterystyka badania:

• Dawkowanie: telmisartan 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31)
• Czas trwania: 4 tygodnie
• Średnia masa ciała pacjentów: 74,6 kg (zakres ≥20 kg i ≤120 kg)
• Do badania włączano pacjentów bez potwierdzonego wtórnego nadciśnienia tętniczego
• U niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki porównywalne do dawki 160 mg testowanej u dorosłych²²

Wyniki badania po korekcie względem grupy wiekowej:

SBP – skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP – rozkurczowe ciśnienie tętnicze²³

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych (6 do <18 lat) wydają się być generalnie podobne do obserwowanych u dorosłych. W populacji pediatrycznej zaobserwowano jednak zwiększenie liczby eozynofilów, które nie występowało u dorosłych pacjentów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane.<sup data-drug="Zanacodar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 24

Dostępne dane kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej. Nie oceniono również długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży.²⁵