Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zahron Combi opierają się na badaniach przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych: rozuwastatyny i amlodypiny. Dane te są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa rozuwastatyny obejmowały konwencjonalne analizy dotyczące oceny bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi podczas stosowania rozuwastatyny w warunkach klinicznych. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał hERG (human Ether-à-go-go Related Gene), odpowiedzialny za repolaryzację komórek mięśnia sercowego.²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono u ludzi podczas badań klinicznych, ale które wystąpiły u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny⁴
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy obserwowany w mniejszym stopniu u psów, natomiast nieobecny u małp⁵
• Toksyczne działanie na jądra przy stosowaniu większych dawek leku u małp i psów⁶

W zakresie wpływu na reprodukcję, badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ rozuwastatyny, objawiający się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowo narodzonych szczurów. Efekty te obserwowano jednak podczas stosowania dawek toksycznych dla samic, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny stosowany u ludzi.⁷

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ na reprodukcję i porody badano u szczurów i myszy. Wyniki wskazują na opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Należy jednak zaznaczyć, że efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁸

Badania płodności

Badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów nie wykazały negatywnego działania leku podawanego w dawkach do 10 mg/kg/dobę. Ta dawka, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg. Badanie przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, które otrzymywały lek w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z grup nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Warto zauważyć, że największa badana dawka dla myszy była zbliżona, a dla szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹²

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny i amlodypiny, substancji czynnych zawartych w produkcie Zahron Combi, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku. Obserwowane efekty niepożądane występowały głównie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi lub miały charakter zmian histopatologicznych nieobserwowanych w warunkach klinicznych.¹³