Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Zahron Combi

Zahron Combi, będący produktem leczniczym zawierającym rozuwastatynę i amlodypinę, wymaga szczególnych środków ostrożności ze względu na profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (szczególnie 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Białkomocz w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający i nie stanowił prognostyka ostrej lub postępującej choroby nerek. Warto jednak zaznaczyć, że po wprowadzeniu do obrotu, ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg.²

Należy pamiętać, że stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach, ponieważ zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Warto dodać, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a szczególnie przy dawkach większych niż 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, takie jak ból mięśni, miopatia i rzadko rabdomioliza. Opisywano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.⁴

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza GGN – górną granicę normy), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.⁵

Czynniki ryzyka wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zahron Combi należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do tych czynników należą:⁶

• Zaburzenia czynności nerek – mogą prowadzić do zwiększonego stężenia rozuwastatyny w osoczu⁷
• Niedoczynność tarczycy – może wpływać na metabolizm statyn⁸
• Dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym – zwiększają predyspozycję do powikłań mięśniowych⁹
• Działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem – wskazuje na indywidualną podatność¹⁰
• Nadużywanie alkoholu – może nasilać hepatotoksyczność i wpływać na metabolizm mięśni¹¹
• Wiek powyżej 70 lat – zwiększona wrażliwość na działania niepożądane statyn¹²
• Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu – np. interakcje lekowe, zaburzenia wątroby¹³
• Jednoczesne stosowanie fibratów – zwiększa ryzyko miopatii poprzez interakcje farmakodynamiczne¹⁴

U pacjentów z wymienionymi czynnikami ryzyka należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest wówczas kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.¹⁵

Monitorowanie podczas leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK.¹⁶

Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów bez objawów.¹⁷

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM obejmują utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁸

Interakcje wpływające na bezpieczeństwo mięśniowe

W badaniach klinicznych na niewielkiej liczbie pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone, nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z:¹⁹

• Pochodnymi kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozylem)²⁰
• Cyklosporyną²¹
• Kwasem nikotynowym²²
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi²³
• Inhibitorami proteaz²⁴
• Antybiotykami makrolidowymi²⁵

Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktów zawierających rozuwastatynę/amlodypinę i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Zahron Combi i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem.²⁶

Produktu leczniczego Zahron Combi nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.²⁷

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁸

Produktu leczniczego Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek).²⁹

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.³⁰

Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN.³¹

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową.³²

Okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie.³³

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. Fakt ten należy uwzględnić przy doborze dawkowania.³⁴

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny.³⁵

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³⁶

Cukrzyca

Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami.³⁷

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi.³⁹

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.⁴⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo.⁴¹

Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.⁴²