Właściwości farmakokinetyczne
Zahron Combi 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Zahron Combi

Produkt leczniczy Zahron Combi zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu). Właściwości farmakokinetyczne tego produktu obejmują zarówno parametry charakterystyczne dla obu składników, jak i ich wzajemne interakcje podczas jednoczesnego podawania w postaci preparatu złożonego.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Badania wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Zahron Combi są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. Warto jednak zauważyć, że podczas badań farmakokinetycznych zaobserwowano, że jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powoduje niewielki wzrost parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny – 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (C_max) oraz 1,1-krotny wzrost wartości AUC.²

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników

Rozuwastatyna – farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja rozuwastatyny: Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%, co wynika z jej znacznego wychwytu przez wątrobę – główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna w około 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Metabolizm i eliminacja rozuwastatyny: Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 uczestniczących w jej metabolizmie. W procesie tym bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie.⁴

Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA. Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁵

Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotnym elementem w procesie eliminacji rozuwastatyny jest jej wychwyt wątrobowy, który odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C.⁶

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny: Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% znajdującej się w krwiobiegu amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza. Warto zaznaczyć, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁷

Metabolizm i eliminacja amlodypiny: Okres półtrwania amlodypiny w fazie końcowej eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.⁸

Liniowość właściwości farmakokinetycznych

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę tego związku. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co świadczy o braku kumulacji leku w organizmie przy stosowaniu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

W badaniach nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.¹⁰

W przypadku amlodypiny czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji, zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹¹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od przynależności rasowej pacjentów. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i C_max w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich zaobserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max. Natomiast nie wykazano istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały, że u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu nie ulegają istotnym zmianom. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaobserwowano trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Zahron Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Warto również zwrócić uwagę, że u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę obu składników produktu Zahron Combi jest zróżnicowany i zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę, o ile pacjenci uzyskiwali 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Jednak u pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Należy podkreślić, że brak jest doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha, co należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia.¹⁵

Amlodypina: Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest wydłużenie okresu półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%. Zmiany te należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶