Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Zahron ASA

Zahron ASA to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę oraz kwas acetylosalicylowy (ASA). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu pacjenta, a także wpływ różnych czynników na parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Rozuwastatyna – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita rozuwastatyny wynosi około 20%. Wątroba, jako główny narząd odpowiedzialny za syntezę cholesterolu oraz usuwanie frakcji LDL, w znacznym stopniu wychwytuje rozuwastatynę. Objętość dystrybucji substancji wynosi około 134 l. Rozuwastatyna w około 90% wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami.²

Na dystrybucję rozuwastatyny istotny wpływ mają polimorfizmy genetyczne. Inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyna, są transportowane przez białka OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genów kodujących te białka (SLCO1B1 i ABCG2) obserwuje się zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę. Szczególnie polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA wiążą się z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu do genotypów SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. U pacjentów z takimi polimorfizmami zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny, choć rutynowe genotypowanie nie jest obecnie częścią praktyki klinicznej.³

Kwas acetylosalicylowy – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kwas acetylosalicylowy jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany w proksymalnej części jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu pojawia się w czasie 0,5-2 godzin od podania. Podczas procesu wchłaniania znaczna część dawki podlega hydrolizie w ścianie żołądka. Obecność pokarmu wpływa na zmniejszenie szybkości wchłaniania ASA, jednak nie zmniejsza całkowitego stopnia wchłaniania.⁴

Objętość dystrybucji kwasu acetylosalicylowego wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Pierwszy metabolit ASA – kwas salicylowy – wykazuje właściwości przeciwzapalne i w 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Kwas salicylowy charakteryzuje się powolną dyfuzją do mazi stawowej i płynu stawowego. Ponadto przenika przez łożysko i może przechodzić do mleka matki.⁵

Metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna – metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna jest metabolizowana w organizmie w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. W procesie tym główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi metabolitami rozuwastatyny są produkty N-demetylacji oraz laktony, przy czym metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% aktywności rozuwastatyny, natomiast metabolit laktonowy jest uważany za klinicznie nieaktywny.⁶

Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA. Około 90% dawki leku jest wydalane w niezmienionej postaci z kałem (zarówno składnik wchłonięty, jak i niewchłonięty), natomiast pozostała część jest wydalana z moczem. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest około 5% dawki. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu przy zwiększonych dawkach. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny zachodzi za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Kwas acetylosalicylowy – metabolizm i eliminacja

Kwas acetylosalicylowy jest przekształcany głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15-20 minut. Kwas salicylowy podlega dalszej przemianie w koniugaty z glicyną i kwasem glukuronowym, a także w śladowych ilościach powstaje kwas gentyzynowy.⁹

Przy stosowaniu większych dawek terapeutycznych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego zostaje przekroczony, co prowadzi do zmiany farmakokinetyki na nieliniową. W konsekwencji dochodzi do wydłużenia pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin.¹⁰

Wydalanie kwasu acetylosalicylowego i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Warto zaznaczyć, że wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych jest zależne od pH moczu. W przypadku alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalanym moczu może wzrosnąć z około 10% do około 80%.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę tego leku. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianom po wielokrotnym podawaniu w ciągu doby.¹²

W przeciwieństwie do rozuwastatyny, farmakokinetyka kwasu acetylosalicylowego przy większych dawkach terapeutycznych może przejść w nieliniową, co związane jest z przekroczeniem potencjału metabolicznego kwasu salicylowego.¹³

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne u pacjentów dorosłych. Dodatkowo wykazano, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁴

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i C_max rozuwastatyny w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.¹⁵
• U ras azjatyckich i hinduskich obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max.¹⁶
• Porównania farmakokinetyczne w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny ani jej metabolitu N-demetylowego w osoczu.¹⁸

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano:

• 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu¹⁹
• 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁰

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.²¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu wykazały, że u osób z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²²

Jednak u dwóch pacjentów z punktacją 8 i 9 w skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją w tej skali. Brak jest danych dotyczących pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²³