Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Zahron ASA, zawierający rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy, może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi ze względu na specyfikę działania obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji, które należy uwzględnić przy stosowaniu tego produktu leczniczego.¹

Interakcje związane z rozuwastatyną

Inhibitory białek transportujących – rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, w tym polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP1B1) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów tych białek transportowych może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny w osoczu, podwyższając ryzyko miopatii.²

Cyklosporyna – podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny obserwowano średnio 7-krotny wzrost wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu do zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny jest przeciwwskazane.³

Inhibitory proteazy – mimo że dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru) powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym.⁴

Gemfibrozyl i inne leki hipolipemizujące – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny. Chociaż nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibratem, możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie statyn oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach hipolipemizujących (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii.⁵

Ezetymib – jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między produktem Zahron ASA a ezetymibem.⁶

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniejszy, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu produktu leczniczego Zahron ASA.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Interakcja ta może być związana ze zwiększeniem perystaltyki jelit wywołanym przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450 – badania in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów, więc nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od cytochromu P450.⁹

Tikagrelor – może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinazy fosfokreatynowej) i rabdomiolizy.¹⁰

Antagoniści witaminy K – podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować wzrost wartości INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może prowadzić do zmniejszenia wartości INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.¹¹

Doustne produkty antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych produktów antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy uwzględnić te zwiększone stężenia przy wyborze dawki produktu antykoncepcyjnego.¹²

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie statyn i kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Jeżeli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, należy przerwać podawanie rozuwastatyny na czas tego leczenia.¹³

Interakcje związane z kwasem acetylosalicylowym

Inhibitory agregacji płytek krwi – stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak ASA, NLPZ, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptyfibatyd zwiększa ryzyko krwawienia, podobnie jak ich skojarzenie z heparyną i jej pochodnymi, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i trombolitycznymi.¹⁴

Metotreksat – stosowany w dawkach >15 mg/tydzień jest przeciwwskazany w skojarzeniu z ASA, ponieważ zwiększa toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez ASA.¹⁶

Kwas walproinowy – zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikające z wypierania go z połączeń z białkami osocza przez salicylany.¹⁷

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu działania synergistycznego.¹⁸

Leki przeciwcukrzycowe – insulina, pochodne sulfonylomocznika w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działania hipoglikemizującego.¹⁹

Leki moczopędne – istnieje ryzyko ostrej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia przesączania kłębuszkowego w wyniku zmniejszenia syntezy prostaglandyn w nerkach. Zaleca się odpowiednie nawodnienie pacjenta i kontrolę czynności nerek na początku leczenia. Osłabienie działania może dotyczyć antagonistów aldosteronu (spironolakton i kanrenoinian potasu) lub diuretyków pętlowych (np. furosemid).²⁰

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona) – jednoczesne stosowanie ze steroidami zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.²¹

Metotreksat stosowany w dawkach niższych niż 15 mg/tydzień – skojarzenie z ASA zwiększa toksyczność hematologiczną metotreksatu wskutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego. W ciągu pierwszych tygodni takiego leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować morfologię krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku.²²

Metamizol – stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym może zmniejszać jego wpływ na agregację płytek krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania metamizolu u pacjentów otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony mięśnia sercowego.²³

Heparyna stosowana w dawce leczniczej lub u pacjentów w podeszłym wieku – w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego i heparyny w dawkach leczniczych lub u pacjentów w podeszłym wieku, występuje zwiększone ryzyko krwawienia. Przy jednoczesnym podawaniu obu leków należy dokładnie kontrolować INR, aPTT i (lub) czas krwawienia.²⁴

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – zwiększone ryzyko krwawienia i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz wydłużenie czasu krwawienia.²⁵

Ibuprofen i naproksen – jednoczesne podanie (tego samego dnia) niektórych NLPZ, takich jak ibuprofen i naproksen, może osłabiać nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego. Chociaż znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest w pełni poznane, leczenie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym tymi lekami może ograniczać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego.²⁶

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem Zahron ASA wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać działanie kwasu acetylosalicylowego, powodując dodatkowe uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego i dalsze wydłużenie czasu krwawienia. Te mechanizmy zwiększają ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i kwasu acetylosalicylowego.²⁷

W przypadku rozuwastatyny brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, jednak należy zachować ostrożność, ponieważ jednoczesne spożycie może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Pacjentów należy poinformować, że nadużywanie alkoholu podczas terapii lekiem Zahron ASA może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego i wątroby.

Szczegółowa tabela interakcji

Modyfikacja dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Zahron ASA z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie. Jeśli przewidywany jest około 2-krotny lub większy wzrost ekspozycji (AUC), należy rozpocząć leczenie od dawki 5 mg rozuwastatyny podawanej raz na dobę. Maksymalną dobową dawkę rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja najprawdopodobniej nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dawce 40 mg rozuwastatyny stosowanej w monoterapii.²⁸

Przykładowo:

• dla gemfibrozylu (powodującego 1,9-krotny wzrost ekspozycji) – maksymalna dawka rozuwastatyny powinna wynosić 20 mg
• dla połączenia atazanawiru z rytonawirem (powodującego 3,1-krotny wzrost) – maksymalna dawka rozuwastatyny powinna wynosić 10 mg

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.²⁹