Właściwości farmakokinetyczne leku rywaroksaban

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu (Xerdoxo, 20 mg, tabletki powlekane) charakteryzują się szeregiem parametrów opisujących losy leku w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Proces wchłaniania

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania oraz biodostępność leku zależą od dawki oraz przyjmowania pokarmu:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność wynosi 66% na czczo, ale zwiększa się o 39% (porównując wartości AUC) przy przyjmowaniu z posiłkiem, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie w takich warunkach⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg przy podawaniu na czczo. Przy przyjmowaniu z posiłkiem, tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko ograniczenia wchłaniania, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania.⁵

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wahającą się od 30% do 40%.⁶

Istotnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest zależność od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano:

• 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax przy uwalnianiu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego (w porównaniu z tabletką)
• Dalsze zmniejszenie ekspozycji przy uwalnianiu w dystalnych częściach jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁷

Ze względu na te właściwości, zaleca się unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i ekspozycji na lek.⁸

Wykazano również, że biodostępność leku w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką, co ma znaczenie przy podawaniu leku pacjentom mającym trudności z połykaniem.⁹

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub krótko po karmieniu/posiłku, z odpowiednią ilością płynu dla zapewnienia pewności przyjęcia dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek wchłania się szybko po podaniu doustnym, niezależnie od postaci farmaceutycznej.¹⁰

Nie zaobserwowano istotnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między tabletką a zawiesiną doustną.¹¹ Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹²

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u dorosłych – około 92-95%, głównie z albuminami.¹³ Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁴

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana metodami modelowania populacyjnego PK dla pacjentów pediatrycznych (0 do <18 lat) jest zależna od masy ciała i można ją opisać funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁵

Metabolizm i eliminacja

U pacjentów dorosłych rywaroksaban podlega następującym procesom eliminacji:

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • połowa tej ilości jest wydalana przez nerki
  • druga połowa wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹⁶

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymów:

• CYP3A4
• CYP2J2
• przemian niezależnych od cytochromu P450¹⁷

Głównymi mechanizmami biotransformacji są oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.¹⁸ Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest również substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (białko oporności raka piersi).¹⁹

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych lub aktywnych krążących metabolitów.²⁰

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie.²¹ Po podaniu dożylnym w dawce 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.²²

Po podaniu doustnym, eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku²³

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci.²⁴ Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.²⁵

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:

• około 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• około 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• około 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

W populacji dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między kobietami a mężczyznami.²⁷ Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.²⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe w porównaniu do osób młodszych. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu.²⁹ Mimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.³⁰

Różnice w masie ciała

U pacjentów dorosłych ze skrajnymi wartościami masy ciała (<50 kg lub >120 kg) obserwuje się jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga zmiany dawkowania.³¹

U dzieci dawki rywaroksabanu są dostosowywane do masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.³²

Różnice etniczne

U pacjentów dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.³³

Analiza eksploracyjna u dzieci również nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między pacjentami pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.³⁴

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniami jej czynności obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych rywaroksabanu:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh): niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne z grupą kontrolną zdrowych osób³⁵
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • 2,6-krotnie większe AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki
  • 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu (bardziej strome nachylenie krzywej PK/PD)³⁶

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³⁷

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁸

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów obserwuje się korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min):
  • 1,4-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 1,5-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 1,3-krotnie bardziej wydłużony PT³⁹
• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min):
  • 1,5-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 1,9-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,2-krotnie bardziej wydłużony PT⁴⁰
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min):
  • 1,6-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 2-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,4-krotnie bardziej wydłużony PT⁴¹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, rywaroksaban nie jest podatny na dializę.⁴² Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.⁴³

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).⁴⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnie geometryczne stężenia leku w osoczu wynosiły:

• 215 µg/L (90% przedział predykcji: 22-535 µg/L) w okresie 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie)
• 32 µg/L (90% przedział predykcji: 6-239 µg/L) około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu minimalne stężenie)⁴⁵

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, średnie geometryczne stężenia w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, przedstawiono w tabeli poniżej:⁴⁶