Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Xerdoxo (rywaroksaban)

Lek Xerdoxo, zawierający 20 mg rywaroksabanu w postaci tabletek powlekanych, wymaga stosowania określonych środków ostrożności oraz uwzględnienia specjalnych ostrzeżeń podczas terapii. W trakcie leczenia niezbędny jest nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Ryzyko krwotoku i monitorowanie pacjentów

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący Xerdoxo wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W sytuacji zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu, a w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia należy przerwać terapię.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu do leczenia antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny i hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia oraz określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji, pomiar stężenia rywaroksabanu skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach (np. przedawkowanie, ratujący życie zabieg chirurgiczny), gdy informacja o stężeniu leku może ułatwić decyzję kliniczną.⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Konieczna jest dokładna ocena ryzyka krwawienia przed i podczas leczenia rywaroksabanem w tej grupie pacjentów.⁶

Xerdoxo nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) z uwagi na brak dostępnych danych klinicznych.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Xerdoxo u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania Xerdoxo u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (P-gp), co może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do wartości klinicznie istotnych (średnio 2,6-krotnie), prowadząc do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹⁰

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp.¹¹

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:¹²

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹³

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, u których występują:¹⁴

• wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi – obejmują one różne choroby, które zaburzają proces tworzenia skrzepu, prowadząc do zwiększonego ryzyka krwawień
• niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze – wysokie ciśnienie krwi może powodować uszkodzenie naczyń i zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie gdy nie jest odpowiednio kontrolowane
• inne schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia, takie jak:
  • choroba zapalna jelit – przewlekłe stany zapalne jelit jak choroba Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego
  • zapalenie przełyku – stan zapalny błony śluzowej przełyku
  • zapalenie żołądka – stan zapalny błony śluzowej żołądka
  • choroba refluksowa przełyku – cofanie się treści żołądkowej do przełyku
• retinopatia naczyniowa – choroba siatkówki oka związana z uszkodzeniem naczyń krwionośnych
• rozstrzenia oskrzelowe – nieprawidłowe poszerzenie dróg oddechowych
• krwawienie płucne w wywiadzie – epizody krwawienia do płuc w przeszłości

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹⁵

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁶

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie zostały zbadane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych uzasadniających, że lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się leczenia produktem Xerdoxo w tej populacji.¹⁷

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁸

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak dostępnych danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.¹⁹

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Produkt Xerdoxo nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku w tych okolicznościach nie zostały ustalone.²⁰

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, mogącego prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może zwiększać pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę.²¹

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²²

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.²³

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu.²⁴

Zgodnie z ogólną charakterystyką farmakokinetyczną rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy, powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania leku, czyli:²⁵

• co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

po ostatnim podaniu rywaroksabanu.

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²⁶

Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu Xerdoxo nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.²⁷

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xerdoxo 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec pilności interwencji.²⁸

Stosowanie produktu Xerdoxo należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku podczas stosowania rywaroksabanu, co należy uwzględnić podczas terapii.³⁰

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym:³¹

• zespół Stevensa-Johnsona – ciężka choroba skóry charakteryzująca się pęcherzami i złuszczaniem się naskórka
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka – zagrażający życiu stan skóry charakteryzujący się powstawaniem pęcherzy i oddzielaniem się dużych powierzchni naskórka
• zespół DRESS (polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi) – ciężka reakcja polekowa z wysypką, gorączką i zajęciem narządów wewnętrznych

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i/lub z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Xerdoxo zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³³