Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna zawarta w produkcie Xerdoxo, podlega licznym interakcjom z innymi produktami leczniczymi, które mogą istotnie wpływać na jego skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania. Należy podkreślić, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. W przypadku pediatrycznych pacjentów należy uwzględnić dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia z punktu 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (P-gp) może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, a tym samym do zwiększonego ryzyka krwawienia. Badania wykazały, że podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Xerdoxo u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol
• Inhibitory HIV-proteazy

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.³

Substancje czynne, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo glikoproteinę P), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Przykładowo:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax rywaroksabanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Dronedaron – biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne podanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) powoduje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszy żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym.⁹

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka. Badania wykazały, że:

• Jednoczesne podanie rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie prowadziło do wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie, chociaż u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁰
• Jednoczesne podanie rywaroksabanu z 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie prowadziło do istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów jednocześnie stosujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹³

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (antagonista witaminy K) na rywaroksaban lub odwrotnie prowadzi do więcej niż addytywnego zwiększenia czasu protrombinowego/INR. Podczas okresu zmiany leczenia:

• Przy zmianie z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) obserwowano więcej niż addytywne zwiększenie wartości INR (obserwowano indywidualne wartości INR do 12).¹⁴
• Aby ocenić działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu w czasie zmiany leczenia, można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie ma wpływu warfaryna.¹⁵
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁶
• Aby ocenić działanie farmakodynamiczne warfaryny, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na badanie INR.¹⁷

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku przeciwzakrzepowego z powodu obniżenia stężenia rywaroksabanu w osoczu:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.¹⁹
• Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²⁰

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:²¹

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Warto zaznaczyć, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z jego mechanizmem działania. Zmiany te należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych u pacjentów przyjmujących Xerdoxo.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego Xerdoxo nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z ich jednoczesnego stosowania. Alkohol, szczególnie spożywany w dużych ilościach, może wpływać na metabolizm wątrobowy różnych leków oraz modyfikować ryzyko krwawienia.

Potencjalne konsekwencje kliniczne

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii rywaroksabanem może stwarzać następujące zagrożenia:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle, może uszkadzać błonę śluzową przewodu pokarmowego, zmniejszać produkcję czynników krzepnięcia w wątrobie oraz upośledzać funkcję płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP, w tym CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i potencjalnego zmniejszenia jego skuteczności przeciwzakrzepowej.
• Interakcje pośrednie – alkohol może nasilać działanie hipotensyjne leków przyjmowanych jednocześnie z rywaroksabanem, co może zwiększać ryzyko upadków i związanych z nimi krwawień, szczególnie u osób starszych.

Zalecenia kliniczne

Pacjenci przyjmujący Xerdoxo powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu podczas terapii przeciwzakrzepowej. Zaleca się:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas leczenia rywaroksabanem.
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby, którzy są bardziej narażeni na interakcje między alkoholem a lekami.
• Wzmożoną czujność odnośnie objawów krwawienia u pacjentów, którzy spożywają alkohol podczas terapii rywaroksabanem.

Należy podkreślić, że brak jest szczegółowych badań klinicznych oceniających bezpośrednie interakcje między rywaroksabanem a alkoholem, dlatego zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas leczenia Xerdoxo opierają się na ogólnych zasadach dotyczących terapii lekami przeciwzakrzepowymi.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi