Właściwości farmakodynamiczne
Xerdoxo 20 mg

Mechanizm działania rywaroksabanu

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Istotną cechą mechanizmu działania jest fakt, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.¹

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na parametry krzepnięcia

U ludzi obserwuje się zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki, przy czym istnieje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98) przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin. Należy podkreślić, że wykorzystanie innych odczynników może prowadzić do różnic w uzyskanych wynikach, dlatego wartości PT powinno się podawać w sekundach.²

Warto zaznaczyć, że Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, więc nie można go stosować do oceny działania rywaroksabanu.³

Wartości PT u różnych grup pacjentów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP oraz profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego działania leku) dla dawki 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund, natomiast dla dawki 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie stężenia (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.⁴

Z kolei u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin) w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę wartości te wynosiły od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie stężenia (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) zarówno dla dawki 20 mg, jak i 15 mg (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek) wartości wynosiły od 12 do 26 sekund.⁵

Odwracanie farmakodynamiki rywaroksabanu

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwości odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych dorosłych osób (n=22) poprzez podanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC (koncentratu czynników zespołu protrombiny). Wykazano, że 3-czynnikowy PCC (czynniki II, IX i X) skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast 4-czynnikowy PCC (czynniki II, VII, IX i X) powodował skracanie PT o około 3,5 sekundy. Co istotne, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do 4-czynnikowego PCC.⁶

Inne parametry układu krzepnięcia

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża w sposób zależny od dawki także czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest. Jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w codziennej praktyce klinicznej.⁷

W standardowym leczeniu rywaroksabanem nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa.⁸

Specyfika parametrów krzepnięcia u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży PT (z użyciem odczynnika Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.⁹

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. W razie wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu można mierzyć skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/L, uwzględniając dolną granicę oznaczalności testu. Istotnym jest fakt, że nie ustalono progu stężenia dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania u dzieci.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności leku w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.¹¹

W głównym badaniu ROCKET AF, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 mL/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu leczenia wynosiła 19 miesięcy, a całkowity czas trwania terapii sięgał do 41 miesięcy.¹²

Warto odnotować, że 34,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie kwas acetylosalicylowy, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.¹³

Wyniki badania ROCKET AF wykazały, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN. W analizie zgodnej z protokołem badania, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p14

W analizie ITT (intention-to-treat) pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p15

Istotnym aspektem badania była kontrola wartości INR u pacjentów otrzymujących warfarynę. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio w 55% czasu przyjmowania leku (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Przy analizie wyników w zależności od poziomu kontroli TTR (Time In Target INR Range), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się istotnie pomiędzy ośrodkami o różnym poziomie kontroli INR (p=0,74 dla interakcji). W kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli INR, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹⁶

W zakresie bezpieczeństwa stosowania częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia.¹⁷

Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotów

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności leku w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz do profilaktyki nawrotów tych stanów.¹⁸

W ramach programu zbadano ponad 12 800 pacjentów w czterech randomizowanych badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatkowo przeprowadzono wstępną analizę zbiorczą dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił do 21 miesięcy.¹⁹

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT uczestniczyło 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG, którzy byli leczeni w celu terapii ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Pacjenci z objawową ZP byli wykluczeni z badania. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, zależnie od oceny klinicznej badacza.²⁰

W początkowej fazie leczenia ostrej ZŻG pacjenci otrzymywali rywaroksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę.²¹

Badanie Einstein PE

Badanie Einstein PE objęło 4 832 pacjentów z ostrą ZP, którzy byli leczeni w celu terapii ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, zależnie od oceny klinicznej badacza.²²

W początkowym leczeniu ostrej ZP pacjenci otrzymywali rywaroksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę.²³

Schemat porównawczy w badaniach Einstein DVT i Einstein PE

W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE, schemat porównawczy składał się z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistą witaminy K (VKA), aż do uzyskania terapeutycznych wartości PT/INR (≥2,0). Następnie leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu utrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0.²⁴

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension uczestniczyło 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP, u których oceniano skuteczność profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowe 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy zakończyli 6 lub 12-miesięczną terapię zakrzepicy żył głębokich, zależnie od oceny klinicznej badacza. W tym badaniu rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę porównywano z placebo.²⁵

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Badanie miało na celu ocenę skuteczności profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy, zależnie od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni).²⁶

W badaniu tym porównywano rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę, rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę oraz kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg raz na dobę.²⁷

Punkty końcowe w badaniach Einstein

W badaniach Einstein DVT, PE i Extension zastosowano to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe kryterium skuteczności, którym była objawowa nawrotowa żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności zdefiniowano jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.²⁸

W badaniu Einstein Choice pierwszorzędowym kryterium skuteczności była również objawowa nawrotowa ŻChZZ, zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.²⁹

Wyniki badania Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT wykazano, że rywaroksaban jest równoważny leczeniu enoksaparyną/VKA w zakresie pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 dla testu równoważności; współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 dla testu nadrzędności). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia) była korzystniejsza dla rywaroksabanu, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 (95% CI: 0,47-0,95), nominalna wartość p=0,027.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p 30

Wartości INR w grupie otrzymującej enoksaparynę/VKA mieściły się w przedziale terapeutycznym średnio przez 60,3% czasu leczenia, który wynosił średnio 189 dni. Analizując wyniki w zależności od poziomu kontroli TTR w poszczególnych ośrodkach, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy poziomem kontroli a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W tercylu ośrodków o najwyższej kontroli INR, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).³¹

W zakresie bezpieczeństwa stosowania wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Podobnie, drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) wykazało zbliżone wskaźniki częstości w obu grupach.³²

³³

Wyniki badania Einstein PE

W badaniu Einstein PE rywaroksaban wykazał równoważność z enoksaparyną/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 dla testu równoważności; współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) wynosiła 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), nominalna wartość p=0,275).³⁴

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym średnio przez 63% czasu leczenia, który wynosił średnio 215 dni. W grupie enoksaparyny/VKA, podobnie jak w badaniu Einstein DVT, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy poziomem kontroli TTR a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W tercylu ośrodków o najwyższej kontroli INR, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).³⁵

W zakresie bezpieczeństwa stosowania wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były istotnie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).³⁶

³⁷

Analiza zbiorcza badań Einstein DVT i Einstein PE

Przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu w populacji łącznie 8 281 pacjentów z ostrą ZŻG i ZP. Współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego (objawowa nawrotowa ŻChZZ) wyniósł 0,886 (95% CI: 0,661-1,186; p<0,0001 dla równoważności). Korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była korzystniejsza dla rywaroksabanu, ze współczynnikiem ryzyka 0,771 (95% CI: 0,614-0,967; nominalna wartość p=0,0244).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz Tabela 8). […] * p 38

³⁹

Wyniki badania Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension wykazano, że rywaroksaban był lepszy od placebo zarówno pod względem pierwszorzędowego, jak i drugorzędowego kryterium skuteczności. W zakresie pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny statystycznie, choć numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w grupie leczonej rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało istotnie większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem.⁴⁰

⁴¹

Wyniki badania Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice zarówno rywaroksaban w dawce 20 mg, jak i 10 mg raz na dobę, przewyższał kwas acetylosalicylowy 100 mg w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu 20 mg w porównaniu z ASA 100 mg wyniósł 0,34 (95% CI: 0,20-0,59; p<0,001), a dla rywaroksabanu 10 mg w porównaniu z ASA 100 mg – 0,26 (95% CI: 0,14-0,47; p<0,001).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein Choice (patrz Tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg, jak i rywaroksaban 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy 100 mg pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. […] * p<0,001(nadrzędność) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p42

Główne kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) wykazało zbliżone wartości dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów otrzymujących 100 mg kwasu acetylosalicylowego.⁴³

Korzyść kliniczna netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie) wykazała współczynnik ryzyka 0,44 (95% CI: 0,27-0,71; p=0,0009) dla rywaroksabanu 20 mg raz na dobę i 0,32 (95% CI: 0,18-0,55; p<0,0001) dla rywaroksabanu 10 mg raz na dobę, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym 100 mg raz na dobę.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="+ rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalna) ++ rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18-0,55), p44

⁴⁵

Badania porejestracyjne

Poza programem badań klinicznych fazy III EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych, które objęło 5 142 pacjentów z ostrą ZŻG. Badanie miało na celu ocenę długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w codziennej praktyce medycznej.⁴⁶

Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Między grupami badanymi wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów, obejmujące wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Po skorygowaniu różnic wyjściowych przy użyciu wcześniej zdefiniowanych wskaźników, współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) i 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).⁴⁷

Wyniki te, uzyskane w warunkach codziennej praktyki medycznej, są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu w tym wskazaniu.⁴⁸

W innym porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu obejmującym ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, którym przepisano rywaroksaban w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP, wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wahały się od 0,64 (95% CI: 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI: 2,11-2,51) w Niemczech.⁴⁹

Krwawienia skutkujące hospitalizacją występowały ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI: 0,23-0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI: 0,67-1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI: 0,26-0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI: 0,31-0,54) dla innych krwawień.⁵⁰

Dzieci i młodzież

Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W sześciu otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, z czego 528 otrzymywało rywaroksaban. Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę.⁵¹

Badanie EINSTEIN Junior

Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. W badaniu uczestniczyło 276 dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat i 54 dzieci w wieku poniżej 2 lat.⁵²

Wskaźnikową ŻChZZ w badaniu sklasyfikowano jako zakrzepicę związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepicę zatok żylnych mózgu (CVST; 74/165 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe przypadki, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora).⁵³

Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i od 2 do poniżej 6 lat – zakrzepica zatok żylnych mózgu (odpowiednio 47,5% i 50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat – ŻChZZ związana z CVC (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesiąca życia z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do poniżej 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci 54

ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.⁵⁵

Protokół badania EINSTEIN Junior

Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi niefrakcjonowanej heparyny (UFH), heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni, po czym zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej dawki rywaroksabanu dostosowane do masy ciała lub do grupy komparatora (heparyny, antagonisty witaminy K). Główny okres leczenia w ramach badania wynosił 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC).⁵⁶

Na zakończenie głównego okresu leczenia powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe wykonane w punkcie początkowym, o ile było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia lub, według decyzji badacza, kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy).⁵⁷

Punkty końcowe w badaniu EINSTEIN Junior

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ, zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy obejmujący poważne krwawienia i klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia (ang. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia.⁵⁸

Wyniki skuteczności badania EINSTEIN Junior

Wyniki skuteczności wykazały, że nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) wystąpiła u 4 (1,2%, 95% CI: 0,4%-3,0%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 5 (3,0%, 95% CI: 1,2%-6,6%) pacjentów w grupie produktu porównawczego. Złożony punkt końcowy obejmujący objawową nawrotową ŻChZZ i bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym wystąpił u 5 (1,5%, 95% CI: 0,6%-3,4%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 6 (3,6%, 95% CI: 1,6%-7,6%) pacjentów w grupie komparatora.⁵⁹

Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 (38,2%, 95% CI: 33,0%-43,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu. Złożony punkt końcowy obejmujący objawową nawrotową ŻChZZ i poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) wystąpił u 4 (1,2%, 95% CI: 0,4%-3,0%) pacjentów w grupie rywaroksabanu.⁶⁰

Wyniki bezpieczeństwa badania EINSTEIN Junior

Złożony punkt końcowy obejmujący poważne krwawienie i CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania) wystąpił u 10 (3,0%, 95% CI: 1,6%-5,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 3 (1,9%, 95% CI: 0,5%-5,3%) pacjentów w grupie komparatora. Poważne krwawienie nie wystąpiło u żadnego pacjenta (0,0%, 95% CI: 0,0%-1,1%) w grupie rywaroksabanu, natomiast wystąpiło u 2 (1,2%, 95% CI: 0,2%-4,3%) pacjentów w grupie komparatora. Jakiekolwiek krwawienie wynikające z leczenia wystąpiło u 119 (36,2%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i 45 (27,8%) pacjentów w grupie komparatora.⁶¹

Ogólnie, profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u dzieci i młodzieży z ŻChZZ był zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów z ZŻG/ZP, choć odsetek pacjentów z jakimkolwiek krwawieniem był wyższy w populacji pediatrycznej w porównaniu do populacji dorosłych.⁶²

Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego

W przeprowadzonym ze środków własnych, otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym cechującym się dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).⁶³

Badanie zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Średni czas obserwacji wynosił 569 dni. 59 pacjentom przydzielono losowo rywaroksaban w dawce 20 mg (15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny <50 mL/min), a 61 pacjentów przydzielono do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0).<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) 64

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych do grupy warfaryny nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy otrzymującej rywaroksaban oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy otrzymującej warfarynę.⁶⁵