Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku XABOPLAX 2,5 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, co ma istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w okresie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym tabletek w dawce 2,5 mg i 10 mg jest wysoka i wynosi od 80% do 100%. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w tych dawkach wraz z pokarmem nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani Cmₐₓ, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość do dawki około 15 mg stosowanej raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny przy podaniu na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono, że uwolnienie substancji czynnej w proksymalnym odcinku jelita cienkiego prowadzi do zmniejszenia wartości AUC o 29% i Cmₐₓ o 56% w porównaniu z uwolnieniem z tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, aby zapobiec zmniejszonemu wchłanianiu i związanej z tym obniżonej ekspozycji na substancję czynną.⁴

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek w całości, wykazano, że dostępność biologiczna rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następnie przyjętym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Wyniki te, przy założeniu proporcjonalnego do dawki profilu farmakokinetycznego, mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92% do 95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu obejmuje około 2/3 podanej dawki, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w moczu w niezmienionej postaci, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego.⁷

Biotransformacja rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).⁸

W osoczu ludzkim najważniejszym związkiem jest rywaroksaban w niezmienionej postaci. Nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban charakteryzuje się małym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 10 l/h.⁹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosi:

• 47 (13-123) μg/l po upływie 2 do 4 godzin od podania (w przybliżeniu maksymalne stężenie w przedziale dawki)
• 9,2 (4,4-18) μg/l po około 12 godzinach od podania (w przybliżeniu minimalne stężenie w przedziale dawki)

¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie rywaroksabanu w osoczu jest większe niż u osób młodszych. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹³

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) wpływają tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%. Z tego względu dostosowanie dawki nie jest konieczne.<sup data-drug="XABOPLAX" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Skrajne masy ciała (120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne.”>14

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu między pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od stopnia zaawansowania tych zaburzeń:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha): odnotowano tylko niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do stwierdzanych w odpowiadającej grupie zdrowych osób.
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha): wartość AUC była znacząco (2,3-krotnie) większa niż u zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, nerkowe wydalanie rywaroksabanu było zmniejszone.

Zmiany w parametrach farmakodynamicznych u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obejmowały:

• 2,6-krotnie większe zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• 2,1-krotne wydłużenie czasu protrombinowego (PT)
• bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT, co oznacza zwiększoną podatność na działanie rywaroksabanu

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁶

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Childa-Pugha.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co ustalono na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny. Obserwowane zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice przedstawia poniższa tabela:

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min.<sup data-drug="XABOPLAX" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny ustalono, że zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie. Odpowiadające im nasilenie działania farmakodynamicznego było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników. Podobnie, PT wydłużał się 1,3-, 2,2- oraz 2,4-krotnie. Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga ono zachowania ostrożności.<sup data-drug="XABOPLAX" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane. U pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla rywaroksabanu określono zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) między jego stężeniem w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi. Badania przeprowadzono w szerokim zakresie dawek (5 do 30 mg dwa razy na dobę), a oceniane punkty końcowe obejmowały:

• Hamowanie czynnika Xa
• Czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• HepTest

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Eₘₐₓ. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od odczynnika użytego do oznaczenia PT otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l).²⁰

Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi u zdrowych osób.²¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW (ostry zespół wieńcowy) oraz CAD/PAD (choroba tętnic wieńcowych/choroba tętnic obwodowych).²²