Interakcje leku
XABOPLAX 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja aktywna produktu XABOPLAX, podlega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4, a także jest substratem białka transportowego glikoproteiny P (P-gp). Z tego powodu interakcje z lekami wpływającymi na te szlaki metaboliczne mają istotne znaczenie kliniczne i mogą modyfikować działanie przeciwzakrzepowe leku.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Takie połączenia mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, potęgując działanie przeciwzakrzepowe i zwiększając ryzyko wystąpienia krwawień.²

Silni inhibitory CYP3A4 i P-gp (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV) powodują istotne zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban. Na przykład, ketokonazol (400 mg raz na dobę) prowadzi do 2,6-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC i 1,7-krotnego zwiększenia stężenia maksymalnego Cmax rywaroksabanu. Podobnie rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) zwiększa AUC 2,5-krotnie i Cmax 1,6-krotnie.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp również powodują wzrost stężenia rywaroksabanu, choć mniej znaczący. Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax rywaroksabanu.⁴ Interakcja ta nabiera większego znaczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – u osób z łagodnymi zaburzeniami erytromycyna powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio 2,0-krotne i 1,6-krotne zwiększenie tych parametrów.⁵

Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa średnią wartość AUC i Cmax rywaroksabanu odpowiednio 1,4 i 1,3-krotnie.⁶

Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, powoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu.⁷

Należy również unikać jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem, zgodnie z dostępnymi ograniczonymi danymi klinicznymi.⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do znaczącego obniżenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co potencjalnie zmniejsza jego skuteczność przeciwzakrzepową.⁹

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie AUC rywaroksabanu i redukcję jego działań farmakodynamicznych.¹⁰ Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również znacząco obniżać stężenie rywaroksabanu.¹¹ Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.¹²

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.¹³ W badaniu z enoksaparyną (40 mg w dawce pojedynczej) stosowaną jednocześnie z rywaroksabanem (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na parametry krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁴

Szczególnej uwagi wymaga zmiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną. Przejście z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje większe niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, z możliwością uzyskania pojedynczych wartości INR nawet do 12.¹⁵ Podczas zmiany leczenia do oceny działania rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, które nie są zaburzane przez warfarynę.¹⁶ Z kolei ocena działania warfaryny jest możliwa poprzez pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po ostatniej dawce rywaroksabanu).¹⁷

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga szczególnej uwagi ze względu na podwyższone ryzyko krwawienia.¹⁸

W badaniach klinicznych oceniano jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z następującymi lekami:

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne.¹⁹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.²⁰
• Klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie dawka podtrzymująca 75 mg) – nie wykazano interakcji farmakokinetycznej, jednak w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa.²¹

Leki z grupy SSRI/SNRI

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zwiększać ryzyko krwawienia. Mechanizm ten związany jest z wpływem tych leków na funkcję płytek krwi.²² W badaniach klinicznych obserwowano liczbowo większy odsetek poważnych lub innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.²³

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z:²⁴

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Nie obserwowano również istotnej klinicznie interakcji rywaroksabanu z pokarmem.²⁵

Wpływ na wskaźniki laboratoryjne

Rywaroksaban ze względu na swój mechanizm działania wpływa na parametry układu krzepnięcia, takie jak czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz test HepTest.²⁶ Zmiany te należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z rywaroksabanem wymaga ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko zwiększonego efektu przeciwzakrzepowego i związanego z tym ryzyka krwawienia. Chociaż brak jest specyficznych badań dotyczących bezpośredniej interakcji farmakokinetycznej między rywaroksabanem a alkoholem, należy uwzględnić następujące potencjalne mechanizmy interakcji:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol może mieć niezależny wpływ na funkcję płytek krwi i proces krzepnięcia, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może sumować się i prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na czynność wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm wątrobowy leków, w tym rywaroksabanu, co potencjalnie może zmieniać jego stężenie w osoczu.
• Zwiększone ryzyko urazu – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i innych urazów, które u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe mogą prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych.

W związku z powyższym, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania rywaroksabanu. Pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu rywaroksabanu.

Tabela interakcji rywaroksabanu