Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu XABOPLAX

Rywaroksaban w dawce 2,5 mg (XABOPLAX) został przebadany w określonych schematach terapeutycznych. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) stosuje się go dwa razy na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA z klopidogrelem/tykopidyną. U pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD) o wysokim ryzyku zdarzeń niedokrwiennych dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę podaje się w skojarzeniu z ASA. Po rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD rywaroksaban można stosować z ASA lub z ASA i krótkotrwałą terapią klopidogrelem. Długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy unikać.¹

Należy zaznaczyć, że jednoczesne leczenie innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie było badane i nie jest zalecane.²

Ryzyko krwotoku podczas terapii

Podczas stosowania rywaroksabanu, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, należy prowadzić dokładny nadzór kliniczny, obserwując występowanie objawów krwawienia. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia leczenie należy przerwać.³

W badaniach klinicznych zaobserwowano częstsze występowanie krwawień z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistości podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w połączeniu z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową. W przypadku podejrzenia utajonego krwawienia warto oprócz nadzoru klinicznego wykonać badania laboratoryjne, takie jak oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu oraz ocenę znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁴

Pacjenci należący do określonych podgrup charakteryzują się zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dlatego przy stosowaniu rywaroksabanu w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u osób z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w kontekście profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym. Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjentów pod kątem objawów powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością.⁵

W przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub spadku ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁶

Chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach pomocny może być pomiar stężenia rywaroksabanu z wykorzystaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa. Uzyskana wartość może ułatwić podejmowanie decyzji klinicznych w przypadkach takich jak przedawkowanie czy zabiegi ze wskazań pilnych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min rywaroksaban należy stosować ostrożnie. Nie zaleca się jego stosowania, gdy klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów przyjmujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może znacząco zwiększyć stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA), inhibitory agregacji płytek krwi czy selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹¹

Pacjenci leczeni rywaroksabanem i ASA lub rywaroksabanem w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹²

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi¹³
• niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym¹⁴
• chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)¹⁵
• retinopatią naczyniową¹⁶
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹⁷

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD, którzy:

• są w wieku ≥75 lat i jednocześnie przyjmują sam ASA lub ASA z klopidogrelem/tyklopidyną (należy regularnie oceniać indywidualny stosunek korzyści do ryzyka leczenia)¹⁸
• mają mniejszą masę ciała (<60 kg) i jednocześnie przyjmują sam ASA lub ASA z klopidogrelem/tyklopidyną¹⁹
• chorują na CAD z ciężką objawową niewydolnością serca (badania sugerują, że korzyści z leczenia rywaroksabanem mogą być u nich mniejsze)²⁰

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni jednocześnie na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym zwiększają ryzyko krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi i dużym ryzykiem krwawienia stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²¹

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawnej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca nie badano, dlatego nie ma danych potwierdzających jego skuteczność przeciwzakrzepową w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u tych osób.²²

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²³

Pacjenci z wcześniejszym udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW: Rywaroksaban w dawce 2,5 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z OZW, którzy przebyli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwiennym. Ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.²⁴

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano osób z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym/zatokowym lub po udarze niedokrwiennym niezatokowym przebytym w ciągu ostatniego miesiąca. Również pacjenci po niedawnej rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD, którzy przebyli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwiennym, nie byli badani. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać podawania rywaroksabanu w dawce 2,5 mg.²⁵

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to zwiększa się przy stosowaniu stałego cewnika zewnątrzoponowego po operacji, jednoczesnym podawaniu leków wpływających na hemostazę oraz w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego.²⁶

Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie.²⁷

Przed zabiegiem w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania dawki 2,5 mg rywaroksabanu z substancjami przeciwpłytkowymi w takich sytuacjach. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z zaleceniami producenta.²⁸

Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u danego pacjenta nie jest jednak znany.²⁹

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją, kierując się oceną kliniczną lekarza. W przypadku planowanej operacji, gdy efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami producenta.³⁰

Jeśli opóźnienie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w kontekście pilności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i została ustalona odpowiednia hemostaza.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko krwotoku podczas stosowania rywaroksabanu.³²

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS. Ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia, zwykle w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i/lub z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych.³³

Informacje o substancjach pomocniczych

XABOPLAX zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵