Ogólne właściwości farmakokinetyczne worykonazolu

Farmakokinetyka worykonazolu została szczegółowo określona zarówno u osób zdrowych, jak i w populacjach specjalnych oraz u pacjentów z różnymi schorzeniami. Badania przeprowadzone na pacjentach z ryzykiem aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego), którzy otrzymywali worykonazol doustnie w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, wykazały, że właściwości farmakokinetyczne leku u tych pacjentów są zgodne z obserwowanymi u osób zdrowych. Charakteryzują się one szybkim i całkowitym wchłanianiem, kumulacją oraz nieliniową farmakokinetyką.¹

Istotną cechą worykonazolu jest jego nieliniowa farmakokinetyka, wynikająca z wysycania się metabolizmu leku. Oznacza to, że wraz ze zwiększaniem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost ekspozycji na lek. Ustalono, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia narażenia (AUCt).²

Wykazano znaczące korelacje między dawkowaniem doustnym i dożylnym. Po podaniu doustnej dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol jest zbliżona do tej osiąganej po zastosowaniu dawki dożylnej 3 mg/kg mc. Podobnie, narażenie po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) odpowiada narażeniu po dożylnym podaniu 4 mg/kg mc.³

Istotną cechą farmakokinetyki worykonazolu jest osiąganie stanu stacjonarnego w osoczu. Przy zastosowaniu zalecanych schematów dawek nasycających (zarówno dożylnych, jak i doustnych), stężenia w osoczu zbliżone do występujących w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24 godzin. W przypadku braku dawki nasycającej, podawanie worykonazolu dwa razy na dobę prowadzi do kumulacji leku, a stężenia stanu stacjonarnego w osoczu u większości pacjentów są osiągane w ciągu 6 dni terapii.⁴

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Worykonazol charakteryzuje się doskonałymi właściwościami absorpcyjnymi po podaniu doustnym. Lek wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 1-2 godzinach od podania. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi 96%.⁵

Należy zwrócić uwagę na wpływ posiłków na farmakokinetykę worykonazolu. Podawanie leku z posiłkami wysokotłuszczowymi powoduje zmniejszenie wartości Cmax i AUCt odpowiednio o 34% i 24%. Z drugiej strony, zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie leku.⁶

Dystrybucja

Worykonazol charakteryzuje się dobrym przenikaniem do tkanek, co potwierdza duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca 4,6 l/kg. Wiązanie leku z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi około 58%.⁷

Istotną cechą worykonazolu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. We wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od pacjentów otrzymujących worykonazol w programach z humanitarnym stosowaniem leku wykryto obecność leku, co świadczy o jego zdolności do penetracji do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez układ izoenzymów wątrobowego cytochromu P450, w tym głównie: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki worykonazolu jest znaczna zmienność międzyosobnicza.⁹

Badania in vivo potwierdziły, że izoenzym CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie worykonazolu. Co istotne, enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny, co znacząco wpływa na farmakokinetykę leku u różnych osób. Szacuje się, że w populacji Azji osoby wolno metabolizujące worykonazol stanowią 15-20%, podczas gdy w populacjach rasy kaukaskiej i czarnej odsetek ten wynosi 3-5%.¹⁰

Przeprowadzone badania u zdrowych osób rasy kaukaskiej oraz u Japończyków wykazały znaczące różnice w ekspozycji na worykonazol w zależności od genotypu CYP2C19. U osób wolno metabolizujących narażenie na worykonazol (AUCt) jest 4-krotnie większe w porównaniu z homozygotycznymi osobami szybko metabolizującymi. Natomiast u heterozygotycznych osób szybko metabolizujących narażenie na lek jest 2-krotnie większe niż u homozygotycznych osób szybko metabolizujących.¹¹

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, stanowiący 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Metabolit ten wykazuje jedynie nieznaczne działanie przeciwgrzybicze i nie ma istotnego znaczenia w ogólnej skuteczności terapeutycznej worykonazolu.¹²

Eliminacja

Worykonazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy. Tylko niewielka ilość, mniej niż 2% niezmienionego leku, jest wydalana z moczem.¹³

Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie worykonazolu wykazały, że większość radioaktywności (około 80% po podaniu dożylnym i 83% po podaniu doustnym) jest odzyskiwana w moczu. Co istotne, większość całkowitej radioaktywności (>94%) jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.^{94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.”>14}

Końcowy okres półtrwania worykonazolu w fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, wartość ta nie jest przydatna do przewidywania kumulacji ani eliminacji worykonazolu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania wykazały istotne różnice w farmakokinetyce worykonazolu w zależności od płci i wieku. U zdrowych młodych kobiet (18-45 lat) po wielokrotnym podawaniu doustnym obserwowano wyższe wartości Cmax i AUCt w porównaniu do zdrowych młodych mężczyzn w tym samym przedziale wiekowym – wartości te były większe odpowiednio o 83% i 113%.¹⁶

Co interesujące, w grupie osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCt u kobiet i mężczyzn.¹⁷

Pomimo obserwowanych różnic w farmakokinetyce, w programach klinicznych nie modyfikowano dawkowania ze względu na płeć pacjenta. Profil bezpieczeństwa stosowania i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹⁸

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Wiek pacjenta ma znaczący wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. W badaniach z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku obserwowano, że u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) wartości Cmax i AUCt były większe odpowiednio o 61% i 86% od analogicznych wartości u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).¹⁹

W przeciwieństwie do mężczyzn, nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCt pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) a zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).²⁰

Pomimo zaobserwowanej zależności między stężeniem leku w osoczu a wiekiem pacjenta, w badaniach klinicznych nie modyfikowano dawkowania ze względu na wiek. Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu był podobny w grupie pacjentów młodych i w podeszłym wieku, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.²¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży zostało ustalone na podstawie kompleksowej analizy farmakokinetycznej populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 26 osób z grupy młodzieży w wieku od 12 do <17 lat, wszystkie z niedoborem odporności.<sup data-drug="Voriconazole Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecaną dawkę u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacyjnej u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do 22

Podstawą do określenia dawkowania były trzy badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży, w których oceniano:

• wielokrotne dawki dożylne: 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc., podawane dwa razy na dobę
• wielokrotne dawki doustne (w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej): 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 200 mg, podawane dwa razy na dobę

Dodatkowo, w jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w grupie młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę.²³

U dzieci i młodzieży obserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do pacjentów dorosłych.²⁴

Porównanie danych farmakokinetycznych u dzieci, młodzieży i dorosłych wykazało następujące zależności:

• Przewidywane całkowite narażenie (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia występującego u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc.
• Narażenie całkowite u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę było porównywalne do narażenia u dorosłych otrzymujących dożylnie odpowiednio 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
• Narażenie całkowite u dzieci po zastosowaniu doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę było porównywalne do narażenia u dorosłych otrzymujących doustnie 200 mg dwa razy na dobę.

Warto zaznaczyć, że dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.²⁵

Wyższe dawki podtrzymujące stosowane u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji leku w tej grupie wiekowej, co jest spowodowane większym stosunkiem masy wątroby do masy ciała. Należy jednak pamiętać, że biodostępność po podaniu doustnym może być obniżona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i z bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się podawanie worykonazolu dożylnie.²⁶

Badania wykazały, że u większości pacjentów z grupy młodzieży narażenie na worykonazol było porównywalne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże u niektórych młodszych pacjentów z grupy młodzieży o małej masie ciała w porównaniu z dorosłymi obserwowano mniejsze narażenie na worykonazol. Prawdopodobnie u tych pacjentów metabolizm worykonazolu może przebiegać w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, pacjentom z grupy młodzieży w wieku od 12 do 14 lat, z masą ciała mniejszą niż 50 kg, należy podawać dawki jak dla dzieci.²⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne worykonazolu przeprowadzone u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazały, że zaburzenia te nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę leku. W badaniu z pojedynczą doustną dawką worykonazolu (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stwierdzono brak istotnych zmian w farmakokinetyce leku.<sup data-drug="Voriconazole Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny 28

Dodatkowo, stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek.²⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg) pacjentom z lekką lub umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) obserwowano znaczne zwiększenie narażenia na lek – wartość AUC była o 233% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.³⁰

Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza nie zależał od stopnia zaburzenia czynności wątroby.³¹

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku wykazano, że wartość AUCt u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).³²