Działania niepożądane leku Voriconazole Sandoz 200 mg

Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu opracowano na podstawie zintegrowanej bazy danych obejmującej ponad 2000 pacjentów, w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i dodatkowo 270 dorosłych w badaniach dotyczących profilaktyki. Analizowana populacja była zróżnicowana i obejmowała m.in. pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, zakażonych HIV z kandydozą przełyku, pacjentów z kandydemią i aspergilozą oraz zdrowych ochotników.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii worykonazolem były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zaburzenia oddechowe i ból brzucha. Nasilenie tych objawów było przeważnie od łagodnego do umiarkowanego. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy czy płci pacjentów.²

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu występowały bardzo często w trakcie badań klinicznych. Objawy te obejmowały: nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsję, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepotę nocną, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto.³

Charakterystyczną cechą tych zaburzeń jest ich przemijający i w pełni odwracalny charakter – większość objawów ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podawaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub wysokimi dawkami leku.⁴

Mechanizm powstawania zaburzeń widzenia nie został w pełni wyjaśniony, ale najprawdopodobniej miejsce działania znajduje się w obrębie siatkówki. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, worykonazol powodował zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG), co wskazuje na wpływ leku na funkcję siatkówki. Co istotne, zmiany w ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia i ustępowały całkowicie po odstawieniu leku.⁵

Należy zauważyć, że w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu pojawiły się doniesienia o przedłużonych działaniach niepożądanych dotyczących wzroku, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej.⁶

Reakcje skórne

Reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów leczonych worykonazolem, choć dotyczyło to głównie osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, otrzymujących równocześnie wiele innych produktów leczniczych. W większości przypadków wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁷

Podczas terapii worykonazolem raportowano występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) – występujący niezbyt często
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – występujące rzadko
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) – występująca rzadko
• Rumień wielopostaciowy – występujący rzadko⁸

Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być dokładnie obserwowany, a w przypadku nasilania się zmian skórnych należy przerwać leczenie worykonazolem.⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, które notowano zwłaszcza podczas długotrwałej terapii.¹⁰

U pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem odnotowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), jednak mechanizm jego rozwoju nie został ostatecznie ustalony.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach klinicznych z leczniczym i profilaktycznym zastosowaniem worykonazolu ogólna częstość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN (górna granica normy) wyniosła u dorosłych 18,0% (319 na 1768 pacjentów), a u dzieci i młodzieży 25,8% (73 na 283 pacjentów). Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami.^{3 x GGN (górna granica normy), niekoniecznie określanego jako działanie niepożądane, wyniosła u dorosłych 18.0% (319 na 1768 pacjentów), a u dzieci i młodzieży 25,8% (73 na 283 pacjentów). Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.”>12}

Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała w trakcie leczenia bez konieczności modyfikacji dawki leku, albo po zmniejszeniu dawek aż do całkowitego odstawienia leku.¹³

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z innymi, ciężkimi chorobami podstawowymi wiązało się z przypadkami ciężkiego działania toksycznego na wątrobę, w tym żółtaczką, zapaleniem wątroby i niewydolnością wątroby, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.¹⁴

Szczegółowa tabela działań niepożądanych worykonazolu

Poniżej przedstawiono zestawienie wszystkich działań niepożądanych worykonazolu wraz z kategoriami częstości występowania, które zaobserwowano u 1873 dorosłych pacjentów (1603 z badań leczniczych oraz 270 z badań profilaktycznych), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.¹⁵

* Działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji.
¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
³ W tym sztywność karku i tężyczka.
⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.
⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm.
⁶ Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8.
⁷ Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
⁸ Patrz punkt 4.4.
⁹ W tym duszność i duszność wysiłkowa.
¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.
¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk wargi i obrzęk jamy ustnej.¹⁶

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu

Worykonazol wykazuje szeroki profil działań niepożądanych, obejmujący zaburzenia wielu układów i narządów. Najczęściej występujące objawy niepożądane dotyczą układu nerwowego (ból głowy), narządu wzroku (zaburzenia widzenia), przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha) oraz skóry (wysypka). Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak niewydolność wątroby, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) czy zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza, pancytopenia). Monitorowanie parametrów laboratoryjnych (morfologia krwi, próby wątrobowe) oraz dokładna obserwacja kliniczna pacjenta stanowią istotny element bezpiecznej terapii worykonazolem.¹⁷