Właściwości farmakokinetyczne leku Voltaren (diklofenak sodowy)

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące produktu leczniczego Voltaren (25 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub do sporządzania roztworu do infuzji), zawierającego substancję czynną diklofenak sodowy. Informacje te są kluczowe dla zrozumienia zachowania leku w organizmie po podaniu dożylnym lub domięśniowym.¹

Wchłanianie

Diklofenak sodowy po podaniu pozajelitowym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po podaniu domięśniowym w dawce 75 mg, substancja czynna wchłania się natychmiastowo, osiągając średnie stężenie maksymalne wynoszące około 2,5 mikrograma/ml (8 mikromoli/l) już po około 20 minutach od podania.²

W przypadku infuzji dożylnej tej samej dawki (75 mg) trwającej około 2 godzin, średnie stężenie maksymalne wynosi około 1,9 mikrograma/ml (5,9 mikromoli/l). Istotną zależnością jest czas trwania infuzji – jego skrócenie skutkuje wyższymi stężeniami maksymalnymi w osoczu. Natomiast podczas dłuższych infuzji (3-4 godziny), stężenie w osoczu stabilizuje się na poziomie plateau, który jest proporcjonalny do szybkości podawania infuzji.³

Charakterystyczną cechą diklofenaku podawanego dożylnie lub domięśniowo jest szybki spadek stężenia w osoczu po osiągnięciu wartości maksymalnej, w przeciwieństwie do form doustnych (powlekanych tabletek dojelitowych) czy doodbytniczych (czopków).⁴

Ważną zaletą podania pozajelitowego jest znacznie lepsza biodostępność w porównaniu do form doustnych czy doodbytniczych. Pole pod krzywą stężenia (AUC) po podaniu domięśniowym lub dożylnym jest około dwukrotnie większe niż po podaniu tej samej dawki drogą doustną lub doodbytniczą. Wynika to z faktu, że po podaniu doustnym lub doodbytniczym około połowa substancji czynnej ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (tzw. efekt „pierwszego przejścia”).⁵

Warto podkreślić, że farmakokinetyka diklofenaku pozostaje niezmieniona przy wielokrotnym podawaniu, a przy zachowaniu zalecanych przerw w dawkowaniu nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego w organizmie.⁶

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99,7%, przy czym wiąże się głównie z albuminami (99,4%). Objętość dystrybucji została oszacowana na poziomie 0,12-0,17 l/kg masy ciała.⁷

Substancja czynna wykazuje zdolność przenikania do płynu maziowego, gdzie stężenie maksymalne występuje z opóźnieniem 2-4 godzin w stosunku do szczytowego stężenia w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3-6 godzin. Co istotne, po upływie 2 godzin od osiągnięcia stężeń maksymalnych w osoczu, stężenia diklofenaku w płynie maziowym przewyższają te w osoczu i pozostają wyższe przez okres do 12 godzin, co ma znaczenie w leczeniu schorzeń reumatycznych.⁸

W kontekście stosowania u kobiet karmiących piersią, diklofenak wykryto w niewielkim stężeniu (100 ng/ml) w mleku matki. Szacunkowa ilość leku, którą może przyjąć niemowlę z mlekiem matki, jest równoważna około 0,03 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

Metabolizm

Biotransformacja diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje:

• Częściową glukuronizację niezmienionej cząsteczki¹⁰
• Przede wszystkim pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację, prowadzącą do powstania kilku pochodnych fenolowych:¹¹
  • 3′-hydroksy-diklofenak
  • 4′-hydroksy-diklofenak
  • 5-hydroksy-diklofenak
  • 4′,5-dwuhydroksy-diklofenak
  • 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość powstałych metabolitów fenolowych ulega dalszej transformacji do połączeń glukuronidowych. Dwie spośród pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną, jednakże jest ona znacznie mniejsza w porównaniu z aktywnością macierzystego diklofenaku.¹²

Eliminacja

Całkowity, ogólnoustrojowy klirens osoczowy diklofenaku wynosi 263±56 ml/minutę (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi 1-2 godziny. Cztery metabolity diklofenaku, w tym dwa aktywne, również charakteryzują się krótkim okresem półtrwania wynoszącym 1-3 godziny. Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, ale jest praktycznie nieaktywny biologicznie.¹³

Wydalanie diklofenaku i jego metabolitów odbywa się dwoma głównymi drogami:

• Około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidów niezmienionej cząsteczki oraz metabolitów, które również w większości ulegają przekształceniu do glukuronidów. Mniej niż 1% leku jest wydalane w postaci niezmienionej.¹⁴
• Pozostała część dawki jest eliminowana w postaci metabolitów z żółcią i następnie z kałem.¹⁵

Liniowość lub nieliniowość

Wchłanianie diklofenaku wykazuje charakterystykę liniową – ilość wchłoniętego produktu leczniczego jest wprost proporcjonalna do wielkości zastosowanej dawki.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych, zależnych od wieku różnic we wchłanianiu, metabolizmie czy wydalaniu produktu leczniczego. Jednakże badania wykazały, że u niektórych pacjentów w podeszłym wieku 15-minutowa infuzja dożylna powodowała wyższe o 50% stężenie w osoczu krwi, niż należałoby oczekiwać na podstawie wyników uzyskanych u młodych, zdrowych osób.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, badania kinetyki pojedynczej dawki diklofenaku przy zastosowaniu typowego schematu dawkowania nie wskazują na występowanie kumulacji niezmienionej substancji czynnej.¹⁸

W przypadku znacznego upośledzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min), stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu krwi, obliczone w stanie równowagi dynamicznej, są około 4 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak podkreślić, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku nie różnią się od wartości obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby.²⁰