Właściwości farmakodynamiczne leku Vilpin Combi

Produkt leczniczy Vilpin Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB04. Lek zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania: peryndopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych każdej substancji czynnej oraz ich działania złożonego.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę – ACE). Enzym konwertujący, określany również jako kinaza, pełni funkcję egzopeptydazy umożliwiającej konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która wywołuje skurcz naczyń krwionośnych. Dodatkowo enzym ten powoduje rozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, zahamowanie jego aktywności powoduje również zwiększenie aktywności krążących oraz lokalnych układów kalikreiny-kininy, a przez to aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm przyczynia się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE i jednocześnie może być odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane (np. kaszel).²

Aktywność farmakologiczna peryndoprylu wynika z działania jego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro zdolności hamowania ACE.³

Peryndopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwnadciśnieniowe: Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniża wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego jak i rozkurczowego, w pozycji leżącej oraz stojącej. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zwiększeniu przepływu obwodowego, bez wpływu na częstość pracy serca.⁴

Lek zwiększa przepływ krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj na niezmienionym poziomie. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny, z zachowaniem 87-100% skuteczności w momencie najmniejszego stężenia leku.⁵

Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia następuje w ciągu miesiąca, bez zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie powoduje efektu z odbicia. Peryndopryl zmniejsza również przerost lewej komory serca oraz poprawia elastyczność dużych tętnic, zmniejszając jednocześnie stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.⁶

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu EUROPA, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których przydzielono losowo do dwóch grup: otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108). Populacja badana obejmowała pacjentów z objawami choroby wieńcowej bez klinicznych objawów niewydolności serca, przy czym 90% uczestników przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.⁷

Głównym punktem końcowym badania był złożony punkt obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wykazano, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (odpowiadającej 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p8

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,2%, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p9

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu RAA pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie także dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych – w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu oraz inne zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Substancja ta hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu zmniejszającego napięcie mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że działa ona poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁶

• Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i zużycie tlenu.¹⁷
• Rozszerzanie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym, jak i niedokrwionym, co zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁸

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W nadciśnieniu tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Ze względu na opóźniony początek działania, amlodypina nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu ostrego nadciśnienia.¹⁹

W dławicy piersiowej podawanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do:²⁰

• Zwiększenia całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenia częstości bólów dławicowych
• Zmniejszenia konieczności stosowania nitrogliceryny

Amlodypina nie wpływa negatywnie na metabolizm i nie powoduje zmian w stężeniu lipidów w osoczu, dzięki czemu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²¹

Amlodypina w chorobie wieńcowej

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów podzielonych na trzy grupy: 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów otrzymywało placebo. Wszyscy pacjenci, poza terapią badaną, byli poddani standardowemu leczeniu obejmującemu statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²²

Wyniki badania wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:²³

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny; CI- przedział ufności.²⁴

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.²⁵

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że dodanie amlodypiny nie zwiększało ryzyka umieralności ani łącznego wskaźnika chorobowości i umieralności.²⁶

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu PRAISE-2 oceniającym pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub cech wskazujących na podłoże niedokrwienne, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie chorych, przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą zgłoszeń dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.²⁷

Leczenie zapobiegające zawałom mięśnia sercowego (badanie ALLHAT)

W randomizowanym badaniu klinicznym ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzonym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności), porównano skuteczność amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista kanału wapniowego) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę jako lekami pierwszego rzutu w terapii pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁸

W badaniu poddano randomizacji i obserwowano średnio przez 4,9 roku grupę 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. Uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak: ^{6 miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu 29}

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie frakcji HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9%)
• Czynne palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były przypadki choroby niedokrwiennej serca zakończone zgonem lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65.³⁰

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Jednocześnie nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p31

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, przeprowadzono porównanie działania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki obniżały ciśnienie skurczowe istotnie bardziej niż placebo. Różnica między dawkami nie była istotna statystycznie.³²