Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Vilpin Combi, zawierającego substancje czynne peryndopryl i amlodypinę. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego obu składników aktywnych.¹

Badania toksyczności peryndoprylu

W trakcie przeprowadzonych badań nad przewlekłą toksycznością peryndoprylu po podaniu doustnym zidentyfikowano nerkę jako główny narząd docelowy narażony na działanie substancji. Zarówno u szczurów, jak i małp obserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia nerek. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakologicznego, nie stwierdzono potencjału mutagennego peryndoprylu w badaniach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.²

Wpływ peryndoprylu na reprodukcję

Kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, myszach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego samego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa farmakologiczna, mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Działania te mogą skutkować zgonem płodu oraz powstaniem wad wrodzonych u gryzoni i królików. W badaniach eksperymentalnych obserwowano charakterystyczne zmiany w nerkach oraz zwiększoną umieralność około- i poporodową. Istotnym jest fakt, że płodność nie została zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów poddanych działaniu peryndoprylu.³

Potencjał rakotwórczy peryndoprylu

Przeprowadzono badania długoterminowe mające na celu ocenę potencjału rakotwórczego peryndoprylu. Szczury i myszy poddano długotrwałej ekspozycji na badaną substancję. W trakcie tych badań nie zaobserwowano potencjału rakotwórczego peryndoprylu u żadnego z badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych.⁴

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na proces rozrodczy przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne zaburzenia fizjologicznych procesów reprodukcyjnych przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Obserwowano następujące efekty:⁵

• Opóźniony termin porodu – zaobserwowano wyraźne przesunięcie momentu rozpoczęcia akcji porodowej
• Przedłużone trwanie porodu – sam proces porodu był wydłużony w czasie
• Zmniejszona przeżywalność młodych zwierząt

Powyższe efekty wystąpiły przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (po przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁶

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność zwierząt laboratoryjnych. W pierwszym badaniu nie odnotowano wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi. W badaniu tym samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem.⁷

W innym, bardziej szczegółowym badaniu, samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (po przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Badanie to wykazało wyraźne zmiany w parametrach płodności i hormonalnych:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Redukcja liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania rakotwórczości amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy amlodypiny. Szczurom i myszom podawano amlodypinę w pokarmie przez okres dwóch lat, stosując trzy różne poziomy dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. Uzyskane wyniki nie dostarczyły dowodów na potencjał rakotwórczy amlodypiny przy żadnym z zastosowanych schematów dawkowania.⁹

Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg masy ciała na dobę) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów. Warto zaznaczyć, że ta dawka dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi wynoszącej 10 mg na dobę (po przeliczeniu na mg/kg masy ciała), natomiast w przypadku szczurów była ona dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi.¹⁰

Badania mutagenności amlodypiny

Kompleksowe badania mutagenności przeprowadzone dla amlodypiny nie wykazały żadnych skutków związanych ze stosowaniem leku. Analizy przeprowadzono na różnych poziomach organizacji materiału genetycznego – zarówno na poziomie pojedynczych genów, jak i całych chromosomów. Nie stwierdzono potencjału mutagennego amlodypiny w żadnym z przeprowadzonych testów.¹¹