Właściwości farmakodynamiczne leku Vilpin Combi

Vilpin Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Produkt zawiera dwie substancje czynne o komplementarnym mechanizmie działania: peryndopryl (w postaci tozylanu) oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), których synergistyczne działanie zapewnia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą odpowiedzialną za konwersję angiotensyny I do silnie naczynioskurczowej angiotensyny II, a także za degradację wazodylatacyjnej bradykininy do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększoną aktywnością reninową (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz obniżonym wydzielaniem aldosteronu.²

Jednocześnie, blokada rozkładu bradykininy powoduje zwiększenie aktywności zarówno krążących, jak i lokalnych układów kalikreina-kinina, co aktywuje także układ prostaglandyn. Ten mechanizm przyczynia się do działania hipotensyjnego oraz może być częściowo odpowiedzialny za pewne działania niepożądane, jak np. kaszel.³

Warto podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego aktywność ACE w warunkach in vitro.⁴

Peryndopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W leczeniu nadciśnienia tętniczego peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach jego nasilenia – od łagodnego, przez umiarkowane, po ciężkie. Obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej oraz stojącej.⁵

Główny mechanizm hipotensyjny peryndoprylu opiera się na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy krwi, bez wpływu na częstość akcji serca. Istotnym aspektem działania leku jest również zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniony.⁶

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu pojawia się po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Efekt terapeutyczny przy minimalnym stężeniu leku (na końcu okresu dawkowania) osiąga zazwyczaj 87-100% działania maksymalnego, co świadczy o długotrwałym i równomiernym efekcie hipotensyjnym.⁷

Obniżenie ciśnienia następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca, bez rozwoju tachyfilaksji. Po odstawieniu leku nie obserwuje się efektu odbicia. Dodatkowo peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca i wykazuje działanie wazoprotekcyjne – poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.⁸

Peryndopryl – badanie EUROPA w stabilnej chorobie wieńcowej

Znaczące korzyści kliniczne peryndoprylu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej potwierdzono w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA. To randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów powyżej 18 roku życia. Pacjenci losowo otrzymywali 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108).⁹

Badana populacja miała rozpoznaną chorobę wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca. Aż 90% uczestników przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.¹⁰

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu spowodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie odnotowano jeszcze większe bezwzględne zmniejszenie ryzyka – o 2,2%, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p12

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badań klinicznych dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II wskazują na istotne ograniczenia takiego podejścia terapeutycznego. Dwa duże randomizowane badania – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność takiej terapii skojarzonej.¹³

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, te wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Dodatkowe potwierdzenie tych wniosków przyniosło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zwiększonej częstości zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz poważnych zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren.¹⁷

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę opiera się na dwóch głównych efektach:¹⁹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) – serce musi wykonać mniejszą pracę, co prowadzi do redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno zdrowych, jak i niedokrwionych, co poprawia zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen, szczególnie istotne u pacjentów z dławicą Prinzmetala (skurczem tętnic wieńcowych).

²⁰

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina, podawana raz na dobę, zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia.²¹

W przypadku pacjentów z dławicą piersiową, amlodypina podawana raz dziennie wykazuje szereg korzystnych efektów klinicznych:²²

• Zwiększa całkowity czas wysiłku możliwy do wykonania przez pacjenta
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm w EKG
• Zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych
• Redukuje konieczność stosowania nitrogliceryny

Amlodypina charakteryzuje się neutralnym profilem metabolicznym – nie powoduje niekorzystnych zmian w stężeniu lipidów w osoczu i może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²³

Badanie CAMELOT – amlodypina w chorobie wieńcowej

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca potwierdzono w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmujące 1997 pacjentów.²⁴

W trakcie dwuletniego okresu obserwacji 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 placebo. Wszyscy pacjenci, niezależnie od grupy, otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁵

²⁶

Wyniki badania CAMELOT wskazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z istotnie mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.²⁷

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe z kontrolowaną oceną kliniczną u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu klinicznego, mierzonego za pomocą zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.²⁸

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, amlodypina nie zwiększała umieralności ani łącznej chorobowości i umieralności.²⁹

W długookresowym badaniu klinicznym PRAISE-2, kontrolowanym placebo, u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub cech wskazujących na niedokrwienne podłoże choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów amlodypina wiązała się jednak ze zwiększoną częstością zgłoszeń obrzęku płuc.³⁰

Badanie ALLHAT – amlodypina w prewencji zawału mięśnia sercowego

Randomizowane badanie kliniczne ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) z podwójnie ślepą próbą porównywało nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapie pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³¹

Do badania zrandomizowano 33 357 pacjentów w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, jak:³²

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie frakcji HDL cholesterolu <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca potwierdzony badaniem EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie papierosów (21,9%)

^{6 miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu 33}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w tym punkcie końcowym między grupą otrzymującą amlodypinę a chlorotalidon: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65.³⁴

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p35

Amlodypina u dzieci i młodzieży

Badanie z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg obniżała ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica między obiema dawkami amlodypiny nie była istotna statystycznie.³⁶