Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu i amlodypiny

Produkt leczniczy Vilpin Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB04. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych obu aktywnych składników leku.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który blokuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym konwertujący, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą umożliwiającą konwersję angiotensyny I w substancję o działaniu naczynioskurczowym – angiotensynę II, a także powodującą degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie ACE powoduje:

• zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• zmniejszenie wydzielania aldosteronu

Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja tego enzymu powoduje również zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to aktywację układu prostaglandyn). Ten mechanizm przyczynia się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE i może być częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Należy podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit, peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność enzymu konwertującego angiotensynę.⁴

Peryndopryl – skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniża wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała (leżącej i stojącej).⁵

Główne efekty hemodynamiczne peryndoprylu obejmują:

• zmniejszenie oporu obwodowego prowadzące do obniżenia ciśnienia tętniczego
• zwiększenie przepływu krwi w krążeniu obwodowym bez wpływu na częstość pracy serca
• zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy zazwyczaj niezmienionej wartości przesączania kłębuszkowego (GFR)⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga maksimum po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Efekt terapeutyczny w chwili najmniejszego stężenia leku (przed kolejną dawką) zazwyczaj odpowiada 87-100% działania maksymalnego. Redukcja ciśnienia tętniczego następuje szybko – u pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia występuje w ciągu miesiąca, bez zjawiska tachyfilaksji. Odstawienie leku nie powoduje efektu z odbicia.⁷

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca i wpływa korzystnie na właściwości naczyń krwionośnych – poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.⁸

Peryndopryl – skuteczność w stabilnej chorobie wieńcowej

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie EUROPA było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwającym 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z objawami choroby wieńcowej, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁹

Charakterystyka populacji badanej:

• 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych
• większość pacjentów otrzymywała standardowe leczenie obejmujące inhibitory płytek, leki zmniejszające stężenie lipidów i leki beta-adrenolityczne¹⁰

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki badania wykazały, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001).<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p12

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne analizujące jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową¹³

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie aliskirenu stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz więcej zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Blokuje ona przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁷

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej nie został w pełni ustalony, jednak wiadomo, że amlodypina zmniejsza następstwa niedokrwienia poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁸

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych zmniejszające całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), co prowadzi do zmniejszenia obciążenia serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, obniżenie obciążenia mięśnia sercowego zmniejsza zapotrzebowanie energetyczne i zużycie tlenu.¹⁹
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²⁰

Amlodypina – skuteczność kliniczna

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, utrzymujące się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Z uwagi na powolny początek działania, amlodypina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego nadciśnienia.²¹

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do:

• wydłużenia całkowitego czasu wysiłku
• wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• zmniejszenia częstości bólów dławicowych
• zmniejszenia zapotrzebowania na nitroglicerynę²²

Amlodypina ma korzystny profil farmakologiczny, nie powodując żadnych metabolicznych działań niepożądanych ani zmian stężenia lipidów w osoczu. Jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²³

Amlodypina – skuteczność w chorobie wieńcowej

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 1997 pacjentów. Przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, wszystko w połączeniu ze standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁴

Główne wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.²⁵

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny; CI – przedział ufności.²⁶

Amlodypina – skuteczność w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, co oceniano na podstawie:

• zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego
• pomiarów frakcji wyrzutowej lewej komory
• nasilenia objawów klinicznych²⁷

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny, wykazano, że amlodypina nie zwiększała umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.²⁸

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych stałymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny wiązało się natomiast ze zwiększoną częstością występowania obrzęku płuc.²⁹

Amlodypina – badanie ALLHAT (prewencja zawału)

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, oceniającym wskaźniki chorobowości i śmiertelności, porównującym nowe leki pierwszego rzutu: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) w leczeniu pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³⁰

W badaniu poddano randomizacji i obserwowano średnio przez 4,9 roku grupę 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. U uczestników badania stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca: ^{6 miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu 31}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inne udokumentowane schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie frakcji HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9%)
• czynne palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65.³²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Vilpin Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p33

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki obniżały ciśnienie skurczowe znacznie bardziej niż placebo. Różnica w skuteczności między zastosowanymi dawkami nie była istotna statystycznie.³⁴