Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Vilpin Combi, zawierającego peryndopryl tozylanu i amlodypiny bezylan, opierają się na badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dla peryndoprylu i amlodypiny, obejmujące badania toksyczności, wpływu na reprodukcję, mutagenności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Peryndopryl – badania toksyczności

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp głównym organem docelowym była nerka. W trakcie badań zaobserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia nerek, co wskazuje na potencjalną odwracalność efektów nefrotoksycznych po zaprzestaniu podawania substancji.²

Peryndopryl – badania mutagenności

Przeprowadzone badania mutagenności in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału mutagennego peryndoprylu, co świadczy o braku ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania tej substancji.³

Peryndopryl – wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, myszach, królikach i małpach. W trakcie tych badań nie stwierdzono bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego związanego ze stosowaniem peryndoprylu.⁴

Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. U gryzoni i królików zaobserwowano charakterystyczne zmiany w nerkach oraz zwiększoną umieralność około- i poporodową. Efekty te przypisuje się mechanizmowi działania całej grupy leków, a nie specyficznemu działaniu peryndoprylu.⁵

W badaniach na szczurach nie stwierdzono zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic, co wskazuje na brak negatywnego wpływu peryndoprylu na potencjał rozrodczy zwierząt.⁶

Peryndopryl – potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania na myszach i szczurach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co sugeruje brak zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów związanego ze stosowaniem tego leku.⁷

Amlodypina – toksyczny wpływ na rozród

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty przy stosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.):⁸

• Opóźniony termin porodu
• Wydłużony czas trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Amlodypina – wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów:⁹

1. W pierwszym badaniu samcom szczurów podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed kryciem, w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²). W tym badaniu nie zaobserwowano wpływu amlodypiny na płodność zwierząt.
2. W drugim badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.). W tym przypadku zaobserwowano:¹⁰
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
   • Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości spermy
   • Redukcję liczby dojrzałych plemników
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano substancję w pokarmie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny.¹¹

Warto zaznaczyć, że największa badana dawka:¹²

• Dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (w przeliczeniu na mg/m²)
• Dla szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, lecz nie dla szczurów

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem amlodypiny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co sugeruje brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹³