Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Standardowe badania obejmowały analizę farmakologiczną, ocenę bezpieczeństwa, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego, a także wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane uzyskane z tych badań wykazały brak szczególnego ryzyka dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym leku.¹

Wpływ na wątrobę w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach obserwowano pewne działania niepożądane, których nie potwierdzono w badaniach klinicznych u ludzi. U szczurów, a w mniejszym stopniu również u myszy, po ekspozycji na lek podobnej do stosowanej u ludzi, stwierdzono zmiany w wątrobie o charakterze adaptacyjnym. Do objawów tych należały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe wątroby
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Zmiany te miały charakter reakcji adaptacyjnych i mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej, choć nie zostały zaobserwowane u ludzi podczas badań klinicznych.³

Badania wpływu na płodność i reprodukcję

Przeprowadzone badania na szczurach nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność czy funkcje reprodukcyjne u samców i samic. W badaniach stosowano dawki sięgające 1800 mg/kg masy ciała/dobę, co stanowi wartość 6-krotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁵

• Nieznaczne zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie częstości występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Ważne jest podkreślenie, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wystąpienia wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m², oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.⁶

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Przy najwyższej dawce (1800 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁷

• Istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi

W tym przypadku dawka NOAEL została określona na poziomie <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania rozwoju około- i poporodowego

U szczurów przeprowadzono badanie rozwoju około- i poporodowego z zastosowaniem lewetyracetamu w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Ta dawka stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Ocena bezpieczeństwa u młodych zwierząt

W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju i dojrzewania. Badania te prowadzono przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne na temat lewetyracetamu, substancji czynnej preparatu Vetira, wskazują na generalnie dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Najistotniejsze obserwacje dotyczą zmian adaptacyjnych w wątrobie gryzoni oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy królików przy wysokich dawkach. Warto zauważyć, że lewetyracetam wykazuje korzystny stosunek dawki toksycznej do dawki terapeutycznej, szczególnie w badaniach na szczurach. Jedyne istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane były z wpływem na rozwój płodów królików przy dawkach zbliżonych do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi.¹¹