Charakterystyka farmakokinetyczna lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny charakteryzujący się dobrą rozpuszczalnością i przenikaniem przez bariery biologiczne. Jego farmakokinetyka ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą, co zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego. Istotną cechą leku jest brak zmian klirensu po wielokrotnym podaniu oraz brak zmienności farmakokinetycznej związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Należy podkreślić, że pełne i liniowe wchłanianie lewetyracetamu umożliwia przewidywanie stężenia leku w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu rutynowe monitorowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu nie jest konieczne w praktyce klinicznej. Wykazano także znaczącą korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu roztworu doustnego).²

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewetyracetam jest szybko wchłaniany osiągając prawie 100% biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje już po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach regularnego stosowania. Pojedyncza dawka 1000 mg powoduje osiągnięcie stężenia maksymalnego rzędu 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od przyjmowanej dawki ani obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.³

Dystrybucja

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w mniej niż 10%. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.⁴

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak biotransformacji (24% dawki) obejmuje enzymatyczną hydrolizę grupy acetamidowej, prowadzącą do powstania głównego metabolitu oznaczonego jako ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Hydroliza ta zachodzi w wielu tkankach organizmu, włączając w to komórki krwi.⁵

Dodatkowo zidentyfikowano dwa inne metabolity: jeden powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo dla lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lek wywierał niewielki wpływ lub nie miał wpływu na CYP1A2, SULT1E1 czy UGT1A1, natomiast powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.⁷

Dane in vitro oraz wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną nie wskazują na istotną indukcję enzymatyczną in vivo. Na tej podstawie można wnioskować, że interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania czy wielokrotnego podawania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki zostaje wydalone w ciągu 48 godzin), podczas gdy wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki.⁹

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., a ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie drogą filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i filtrację kłębuszkową. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin), co związane jest ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych uzasadnia konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej leku na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹²

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami, natomiast skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie standardowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku był zmniejszony o ponad 50%, co wynikało głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁵

W przypadku wielokrotnego podawania lewetyracetamu (w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lek jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje już po 0,5-1,0 godzinie od podania. Obserwuje się liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą stężenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens osiąga wartość 1,1 ml/min/kg mc.¹⁶

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano już po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w tej grupie wiekowej okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁷

Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała była istotnym czynnikiem wpływającym na pozorny klirens leku (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Znaczący wpływ na te parametry miał również wiek pacjenta. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁸

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano również, że jednoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy powodowało zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%.¹⁹