Właściwości farmakodynamiczne leku Vetira

Lewetyracetam, substancja czynna leku Vetira, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), której przypisano kod ATC: N03AX14. Jest to pochodna pirolidonu, dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która chemicznie nie wykazuje powiązań z innymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym, stosowanymi w terapii epilepsji.¹

Mechanizm działania molekularnego

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania in vitro i in vivo sugerują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani na prawidłowe procesy neurotransmisji. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez dwa mechanizmy: częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów.²

Dodatkowo, lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które indukowane jest przez cynk i beta-karboliny. Badania in vitro ujawniły również zdolność lewetyracetamu do wiązania się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neurotransmiterów. Co istotne, stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji, co obserwowano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A jest kluczowa dla przeciwpadaczkowego mechanizmu działania tego leku.³

Efekty farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w różnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym efektu drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Działanie przeciwdrgawkowe zostało potwierdzone u ludzi zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udowodniono poprzez analizę wyładowań padaczkowych w EEG oraz odpowiedzi na przerywane bodźce świetlne. Badania te potwierdziły szeroki profil farmakologiczny lewetyracetamu.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Efektywność lewetyracetamu u pacjentów dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych zastosowano dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała zależność odpowiedzi od dawki – odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W przypadku dzieci w wieku od 4 do 16 lat, skuteczność lewetyracetamu została oceniona w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych). Zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych zaobserwowano u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł zaledwie 19,6%. W dłuższej perspektywie czasowej stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% leczonych.⁶

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat została oceniona w 5-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 116 pacjentów. W zależności od wieku, stosowano następujące schematy dawkowania roztworu doustnego:⁷

• U niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: początkowa dawka 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• U niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: początkowa dawka 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych (tzw. odsetek odpowiedzi). Oceny dokonywano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG analizowanego przez zaślepionego specjalistę. Do analizy skuteczności włączono 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno przed leczeniem, jak i w okresie oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam oraz u 19,6% pacjentów w grupie placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W trakcie długotrwałego leczenia u 8,6% pacjentów nie stwierdzano napadów przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez rok lub dłużej.⁸

Warto podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.⁹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została potwierdzona w badaniu równoległym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). W badaniu wzięło udział 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR (400-1200 mg/dobę) lub lewetyracetam (1000-3000 mg/dobę). Okres leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta.¹⁰

Sześciomiesięczny okres bez napadów (pierwszorzędowy punkt końcowy) osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: od -7,8% do 8,2%), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lewetyracetamu w porównaniu do karbamazepiny CR. Co istotne, u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy – dotyczyło to 56,0% chorych leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR.¹¹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z grupy 69), którzy wykazali odpowiedź na lewetyracetam stosowany jako terapia wspomagająca, możliwe było odstawienie równocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych, przy czym większość pacjentów miała rozpoznaną młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹³

Lewetyracetam stosowano w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższej perspektywie czasowej całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% leczonych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u pacjentów dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z różnymi zespołami klinicznymi (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁵

W badaniu zastosowano następujące dawkowanie: 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższej perspektywie czasowej całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% leczonych.¹⁶