Właściwości farmakokinetyczne
Venlafaxine Teva 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny – wprowadzenie

Wenlafaksyna, dostępna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu Venlafaxine Teva (w dawkach 37,5 mg, 75 mg i 150 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi, przekształcając się głównie w aktywny metabolit O-demetylowenlafaksynę (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, podczas gdy dla ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne zarówno wenlafaksyny, jak i jej głównego metabolitu ODV, osiągane są w ciągu 3 dni regularnego stosowania doustnego. Istotną cechą farmakokinetyki wenlafaksyny jest jej liniowy charakter w zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę.¹

Proces wchłaniania

Wenlafaksyna wykazuje wysoki stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego. Co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność waha się w zakresie 40-45%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia i metabolizmem ogólnoustrojowym. W przypadku stosowania postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu dla wenlafaksyny osiągane są po około 2 godzinach, natomiast dla ODV po około 3 godzinach od podania.²

W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (Venlafaxine Teva kapsułki), maksymalne stężenia w osoczu osiągane są później – dla wenlafaksyny po około 5,5 godzinach, a dla ODV po około 9 godzinach od przyjęcia leku. Warto podkreślić, że choć wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej niż z postaci o natychmiastowym uwalnianiu, to całkowity stopień wchłaniania jest taki sam. Co istotne dla praktyki klinicznej, przyjmowanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja w organizmie

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit ODV, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wiązanie z białkami osocza wynosi odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV, co może wpływać na mniejsze ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm wenlafaksyny

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu i znaczącemu efektowi pierwszego przejścia. Głównym szlakiem metabolicznym jest O-demetylacja katalizowana przez enzym CYP2D6, prowadząca do powstania głównego aktywnego metabolitu – O-demetylowenlafaksyny (ODV). Badania zarówno in vitro, jak i in vivo potwierdziły kluczową rolę izoenzymu CYP2D6 w tym procesie.⁵

Drugim istotnym szlakiem metabolicznym jest N-demetylacja, w której uczestniczy izoenzym CYP3A4. Proces ten prowadzi do powstania pobocznego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny. Warto zaznaczyć, że wenlafaksyna wykazuje słabe działanie hamujące wobec izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Ta charakterystyka enzymatyczna ma istotne znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja z organizmu

Główną drogą usuwania wenlafaksyny i jej metabolitów z organizmu jest wydalanie nerkowe. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w następujących formach:⁷

• Wenlafaksyna w postaci niezmienionej – 5% dawki
• ODV w postaci niesprzężonej – 29% dawki
• ODV w postaci sprzężonej – 26% dawki
• Inne poboczne nieczynne metabolity – 27% dawki

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi 1,3±0,6 L/godz./kg masy ciała, natomiast dla ODV jest niższy i wynosi 0,4±0,2 L/godz./kg masy ciała. Różnice te odzwierciedlają odmienną farmakokinetykę obu związków i wpływają na ich profile stężeń w organizmie.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku czy płci pacjenta.⁹

Wpływ polimorfizmu CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Jednakże całkowite wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV są podobne w obu grupach, co oznacza, że całkowita ekspozycja na związki aktywne farmakologicznie jest porównywalna. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji schematu dawkowania u pacjentów z różnymi fenotypami CYP2D6.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) stwierdzono:¹¹

• Wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym
• Dużą zmienność osobniczą w parametrach farmakokinetycznych

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić podczas planowania terapii w tej grupie chorych. Zmiany w farmakokinetyce uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania wenlafaksyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie w przypadku pacjentów dializowanych, obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV:¹³

Ze względu na istotne zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny w tej grupie chorych.¹⁴