Właściwości farmakokinetyczne
Venlafaxine Teva 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Venlafaxine Teva

Venlafaxine Teva zawiera wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w dawkach 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych substancji czynnej.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wenlafaksyna charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, przede wszystkim do aktywnego metabolitu – O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV okres ten jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit osiągają stan stacjonarny w osoczu stosunkowo szybko – w ciągu 3 dni po rozpoczęciu regularnego, doustnego podawania leku. W zakresie dawek terapeutycznych (75-450 mg na dobę) oba związki wykazują kinetykę liniową.²

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność leku jest niższa i wynosi od 40% do 45%, co wynika z występowania efektu pierwszego przejścia i metabolizmu ogólnoustrojowego.³

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:

• Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu – maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach
• Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (Venlafaxine Teva) – maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV pojawiają się znacznie później, odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach

⁴

Należy podkreślić, że przy stosowaniu równoważnych dawek dobowych, stopień wchłaniania jest identyczny zarówno dla postaci o natychmiastowym, jak i przedłużonym uwalnianiu – różnica dotyczy jedynie tempa absorpcji, które jest wolniejsze w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu. Istotne jest również, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.⁵

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit ODV, wykazują niewielki stopień wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wenlafaksyna wiąże się z białkami osocza w około 27%, natomiast ODV – w około 30%. Jest to istotna cecha farmakokinetyczna, ponieważ niska wartość wiązania z białkami zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji z połączeń białkowych.⁶

Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek organizmu.⁷

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu przy znaczącym udziale efektu pierwszego przejścia. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• O-demetylację do głównego aktywnego metabolitu ODV – proces katalizowany przez enzym CYP2D6 – jest to główny szlak metaboliczny
• N-demetylację do pobocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny – proces zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4

⁸

Warto zauważyć, że sama wenlafaksyna wykazuje właściwości słabego inhibitora enzymu CYP2D6, natomiast nie wpływa na aktywność innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁹

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin od podania, około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących formach:¹⁰

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% w postaci innych nieczynnych metabolitów pobocznych

Parametry klirensu w stanie stacjonarnym wynoszą dla wenlafaksyny 1,3±0,6 L/godz./kg masy ciała, a dla ODV – 0,4±0,2 L/godz./kg masy ciała.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Na podstawie badań farmakokinetycznych stwierdzono, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.¹²

Polimorfizm enzymu CYP2D6

Osoby z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6 (tzw. wolni metabolizerzy) wykazują wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób z prawidłowym, intensywnym metabolizmem. Jest to istotna różnica, jednak całkowite wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla sumy wenlafaksyny i ODV są podobne w obu grupach. Wynika to z faktu, że u wolnych metabolizerów mniejsza ilość wenlafaksyny jest przekształcana do ODV. Z tego powodu zaleca się stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV ulegają istotnym zmianom. W przypadku pacjentów z:¹⁴

• łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh)

Obserwuje się następujące zmiany w farmakokinetyce:

• wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• zmniejszenie klirensu obu substancji po podaniu doustnym

Należy podkreślić, że w tej populacji pacjentów występuje duża zmienność osobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co ma znaczenie przy ustalaniu dawkowania w tej grupie chorych.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV:¹⁶

Z uwagi na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania produktu Venlafaxine Teva.¹⁷