Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vanatex HCT

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Vanatex HCT (zawierającego 80 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) obejmują kompleksowe badania toksykologiczne, oceniające potencjalne działania niepożądane tej kombinacji leczniczej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników badań przedklinicznych, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego stosującego ten produkt leczniczy.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W przeprowadzonych badaniach toksyczności przewlekłej, trwających do 6 miesięcy, oceniano efekty doustnego podawania kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i marmozet. Zidentyfikowane zmiany wynikały głównie z działania walsartanu wchodzącego w skład produktu. Szczególną uwagę zwrócono na nerki jako główny narząd docelowy, w którym manifestowała się toksyczność, przy czym reakcja ta była wyraźniej zaznaczona u marmozet niż u szczurów.²

Wpływ na funkcje nerek

Stosowanie kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało uszkodzenie nerek zarówno u szczurów, jak i marmozet. Obserwowane zmiany obejmowały: nefropatię, nacieki bazofilowe w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, wzrost stężenia potasu w surowicy oraz zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu. Efekty te wystąpiły od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg mc./dobę walsartanu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u marmozet.³

Uszkodzenia nerek prawdopodobnie wynikały ze zmian hemodynamicznych w tych narządach. Warto podkreślić, że dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. W przypadku marmozet, stosowane dawki odpowiadają 0,3 i 1,2-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziły do zmniejszenia parametrów czerwonokrwinkowych. Obserwowano redukcję liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te występowały od dawki 100+31 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz 30+9 mg/kg mc./dobę u marmozet.⁵

Dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁶

Wpływ na przewód pokarmowy

U marmozet obserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka, które występowały od dawki 30+9 mg/kg mc./dobę. Efekt ten mógł wynikać z bezpośredniego działania leku na błonę śluzową żołądka lub być konsekwencją zaburzeń ogólnoustrojowych.⁷

Zmiany w układzie naczyniowym

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło dodatkowo do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach. Efekt ten obserwowano przy dawce 600+188 mg/kg mc./dobę u szczurów i od dawki 30+9 mg/kg mc./dobę u marmozet.⁸

Dawki stosowane u marmozet stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. U szczurów dawki te odpowiadają aż 18 i 73-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁹

Mechanizm działania toksycznego

Opisane działania toksyczne wydają się wynikać z farmakologicznego działania dużych dawek walsartanu. Mechanizm obejmuje blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzaniem komórek wydzielających reninę. Podobne efekty obserwuje się również po zastosowaniu inhibitorów ACE. Co istotne, dane te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających ewentualne działanie mutagenne, klastogenne czy rakotwórcze skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem. Decyzję tę uzasadniono brakiem dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami.¹¹

Należy jednak podkreślić, że przeprowadzono odrębne badania dla walsartanu i hydrochlorotiazydu. Nie wykazały one dowodów na mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze działanie tych substancji, co stanowi istotną informację przy ocenie bezpieczeństwa preparatu złożonego.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do niekorzystnych efektów u potomstwa:

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego)¹³

Warto zaznaczyć, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

Podobne wyniki obserwowano również po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. Przeprowadzono także badania rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. Nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie produktu, obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁵