Właściwości farmakodynamiczne leku Vanatex HCT

Vanatex HCT to preparat złożony zawierający walsartan (80 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), należący do grupy farmakoterapeutycznej produktów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA03). Właściwości farmakodynamiczne preparatu wynikają z synergistycznego działania obu składników aktywnych, ukierunkowanych na różne mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego.¹

Skuteczność terapeutyczna leczenia skojarzonego

Skuteczność terapeutyczna skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w szeregu randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych. W badaniach z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na monoterapię hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, dodanie walsartanu (dawka 80 mg) skutkowało znamiennie większym średnim obniżeniem skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (14,9/11,3 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) czy 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Ponadto, odsetek pacjentów reagujących na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy w grupie leczonej terapią skojarzoną (60%) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (25%) czy 25 mg (27%).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, w którym uczestniczyli pacjenci niereagujący wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg), w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 2

W innym badaniu z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na monoterapię walsartanem w dawce 80 mg, dodanie hydrochlorotiazydu (dawka 12,5 mg) pozwoliło uzyskać znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 80 mg (3,9/5,1 mmHg) czy 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Również w tym przypadku odpowiedź na leczenie (definiowana jako rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) była znacząco częstsza w grupie terapii skojarzonej (51%) niż w grupach monoterapii walsartanem 80 mg (36%) czy 160 mg (37%).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, w którym uczestniczyli pacjenci niereagujący wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 80 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i walsartanem w dawce 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 3

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem schematu oceny czynnikowej, porównującym różne dawki terapii skojarzonej z monoterapią, wykazano, że skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 80/12,5 mg powodowało znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg), a także z monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) oraz walsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie był również istotnie wyższy w grupie terapii skojarzonej (64%) w porównaniu z placebo (29%) i hydrochlorotiazydem (41%).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem oceny czynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i zarówno hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) jak i walsartanem w dawce 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 4

Wpływ na elektrolity i specyficzne grupy pacjentów

W badaniach klinicznych z zastosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu zaobserwowano zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, które było zależne od dawki hydrochlorotiazydu – zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u leczonych dawką 12,5 mg. Jednak w badaniach klinicznych wpływ hydrochlorotiazydu na obniżenie stężenia potasu był częściowo równoważony przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁵

Dotychczas nie wykazano korzystnego wpływu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Natomiast badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowania i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Mechanizm działania składników Vanatex HCT

Walsartan – specyficzny antagonista receptora angiotensyny II

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Podwyższone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować nieblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1, a jego powinowactwo do receptora AT1 jest około 20 000 razy większe niż do receptora AT2.⁷

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, zwanej również kininazą II), enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i powodującego rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak potencjalizacji działania bradykininy lub substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadko powodują kaszel. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z inhibitorami ACE (7,9%).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, nazywanej również kininazą II), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P 8

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorami ACE, kaszel występował u 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P <0,05).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P 9

Profil działania przeciwnadciśnieniowego walsartanu

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego dawkowania maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe. Nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje tzw. nadciśnienia z odbicia ani innych klinicznych zdarzeń niepożądanych.¹⁰

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią wykazano, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę) na wydalanie albumin w moczu (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach wydalanie albumin zmniejszyło się o 42% (–24,2 μg/min) w grupie leczonej walsartanem, podczas gdy w grupie amlodypiny odnotowano zaledwie 3% redukcję (–1,7 μg/min), pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach (p <0,001).<sup data-drug="Vanatex HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 11

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) kontynuowano ocenę skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia 102 μg/min) i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach 160, 320 lub 640 mg na dobę przez 30 tygodni. Badanie wykazało znamienne zmniejszenie UAE w stosunku do wartości początkowych: o 36% przy dawce 160 mg oraz o 44% przy dawce 320 mg. Ustalono, że optymalne dawki walsartanu w tym wskazaniu mieszczą się w zakresie 160-320 mg na dobę.¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, te wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania moczopędnego

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu Na+Cl- w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsca Cl-, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów.¹⁶

Bezpośrednim efektem działania hydrochlorotiazydu jest zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Pośrednio lek wywołuje działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia wydalania potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego podawania walsartanu, który blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem.¹⁷

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hydrochlorotiazydu a zwiększonym ryzykiem wystąpienia nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), wykazano zależność od dawki kumulacyjnej hydrochlorotiazydu. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się z podwyższonym skorygowanym wskaźnikiem ryzyka (OR): dla BCC 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC 3,98 (95% CI: 3,68-4,31).¹⁸

Inne badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a rakiem kolczystokomórkowym warg (SCC). W analizie porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób z grupy kontrolnej, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).¹⁹