Właściwości farmakokinetyczne produktu Vanatex HCT (80 mg + 12,5 mg)

Produkt Vanatex HCT zawiera dwie substancje czynne o różnych profilach farmakokinetycznych – walsartan (80 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg). Podczas stosowania leczenia skojarzonego obserwuje się interakcję farmakokinetyczną – dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnego podawania walsartanu. Kinetyka walsartanu natomiast nie ulega znacznym zmianom podczas jednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Interakcja ta nie wpływa jednak na skuteczność terapeutyczną produktu, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, które było większe niż po zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.¹

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. Jednoczesne spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu – powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (C_max) o około 50%. Należy jednak podkreślić, że od około 8. godziny po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno w grupie przyjmującej lek z posiłkiem, jak i w grupie przyjmującej lek na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC nie wpływa na skuteczność terapeutyczną leku, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji tej substancji w tkankach organizmu. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94–97%), przede wszystkim z albuminami.³

Metabolizm

Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji w organizmie, ponieważ jedynie około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit walsartanu, jednak jego stężenie jest niskie (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą AUC dla walsartanu). Co istotne z perspektywy klinicznej, metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.⁴

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji z okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t_½α) krótszym niż 1 godzina oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji (t_½ß) wynoszącym około 9 godzin. Główną drogą wydalania walsartanu jest wydalanie z kałem, które odpowiada za około 83% podanej dawki. Natomiast z moczem wydalane jest około 13% dawki. W obu przypadkach walsartan wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu (t_max) osiągane jest po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest liniowość zwiększenia średniej powierzchni pola pod krzywą, które jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Pokarm ma bardzo ograniczony wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu i nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁶

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Lek w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza (40-70%), głównie z albuminami. Interesującą właściwością farmakokinetyczną hydrochlorotiazydu jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Z osocza jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest to, że wielokrotne podawanie nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Mechanizm klirensu nerkowego hydrochlorotiazydu obejmuje zarówno bierne przesączanie, jak i czynne wydalanie do kanalików nerkowych.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się nieco zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z osobami młodymi. Jednak badania wykazały, że zjawisko to nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu dostępne dane sugerują, że jego układowy klirens jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Vanatex HCT nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszącym 30-70 ml/min. Należy jednak podkreślić, że brak danych dotyczących stosowania produktu Vanatex HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii.¹⁰

Walsartan, ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie może być usunięty za pomocą dializy. Hydrochlorotiazyd natomiast może być skutecznie usunięty z organizmu podczas zabiegu dializy.¹¹

W przypadku zaburzeń czynności nerek parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu ulegają zmianie – zwiększa się średnie maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC), natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano aż 8-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC). W związku z tym stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan było około dwukrotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Należy zaznaczyć, że brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Choroba wątroby nie ma natomiast znamiennego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹³