Właściwości farmakokinetyczne – informacje ogólne

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka zawiera dwie substancje czynne: walsartan (160 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), których właściwości farmakokinetyczne wzajemnie na siebie wpływają. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% podczas jednoczesnego podawania z walsartanem, jednak właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom przy podawaniu łącznym. Interakcja ta nie wpływa negatywnie na skuteczność terapeutyczną, ponieważ badania kliniczne potwierdziły wyraźne działanie hipotensyjne połączenia, silniejsze niż w przypadku monoterapii każdą z substancji lub placebo.¹

Walsartan – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na wchłanianie walsartanu, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne, pomimo zmniejszenia AUC nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na umiarkowane rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm

Walsartan charakteryzuje się niskim stopniem biotransformacji – jedynie około 20% dawki podlega przemianom metabolicznym. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, który występuje w niewielkich stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu). Co ważne, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny, co oznacza, że działanie terapeutyczne jest związane głównie z niezmienioną postacią walsartanu.⁴

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji, z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) i dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Lek jest wydalany głównie poprzez przewód pokarmowy – około 83% dawki odnajduje się w kale. Mniejsza część, około 13% dawki, jest wydalana z moczem. Co istotne, zarówno w kale, jak i w moczu walsartan występuje głównie w postaci niezmienionej. Osoczowy klirens walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (tmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia w czasie ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawki. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest relatywnie wysoka i wynosi 70%.⁶

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. Hydrochlorotiazyd w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza (40-70%), głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą hydrochlorotiazydu jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie prowadzi do zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Mechanizm klirensu nerkowego hydrochlorotiazydu polega zarówno na biernej filtracji, jak i na czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U części pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco większe układowe narażenie na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane wskazują, że układowy klirens leku jest zmniejszony zarówno u zdrowych, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszącym 30-70 ml/min. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania tego leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.¹⁰

Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd można skutecznie usunąć tą drogą. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą, przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek odnotowano 3-krotne zwiększenie AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne. Należy podkreślić, że stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że narażenie na walsartan jest około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brakuje danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Choroby wątroby nie wywierają natomiast istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹²