Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu przeprowadzono szereg analiz na modelach zwierzęcych, które pozwoliły na ocenę potencjalnej toksyczności po podaniu doustnym tej kombinacji substancji czynnych. Badania te, trwające do sześciu miesięcy, prowadzono na szczurach oraz małpach szerokonosych i nie dostarczyły dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła i wpływ na główne narządy

W badaniach toksyczności przewlekłej zmiany wywołane przez skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu były najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan. Głównym narządem docelowym w tych badaniach były nerki, przy czym wpływ był bardziej wyraźny u małp szerokonosych niż u szczurów.²

Skojarzenie badanych substancji prowadziło do uszkodzenia nerek charakteryzującego się nefropatią z bazofilią, zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, a także zwiększeniem objętości moczu i elektrolitów w moczu. Te efekty obserwowano przy dawkach wynoszących 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Zmiany te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową.³

W porównaniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD), u szczurów te dawki odpowiadają 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3-krotności i 1,2-krotności MRHD dla walsartanu i hydrochlorotiazydu. W obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu przy masie ciała pacjenta 60 kg.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmiany wskaźników morfologii krwi, objawiające się spadkiem liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Zmiany te obserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁵

U szczurów badane dawki odpowiadały 3,0-krotności MRHD dla walsartanu i 12-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁶

Wpływ na przewód pokarmowy i układ nerkowy

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dodatkowo, skojarzone podawanie obu substancji doprowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁷

Dawki stosowane u małp szerokonosych odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U szczurów dawki te odpowiadały 18-krotności MRHD dla walsartanu i 73-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁸

Obserwowane efekty farmakologiczne wydają się być związane z mechanizmem działania walsartanu przy dużych dawkach, polegającym na blokadzie angiotensyny II, co hamuje uwalnianie reniny oraz powoduje pobudzenie komórek wytwarzających reninę. Mechanizm ten jest podobny do mechanizmu działania inhibitorów ACE. Wyniki te nie wydają się mieć istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było bezpośrednio badane pod kątem działania mutagennego, potencjału uszkodzenia chromosomów czy działania rakotwórczego, ponieważ nie wykazano interakcji między obiema substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla każdej z substancji:¹⁰

• Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, potencjału uszkodzenia chromosomów ani działania rakotwórczego
• Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego ani potencjału uszkodzenia chromosomów

W indywidualnych badaniach nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, uszkodzenie chromosomów lub działanie rakotwórcze dla walsartanu, ani działania mutagennego i uszkodzenia chromosomów dla hydrochlorotiazydu.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój embrionalny/płodowy

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom podczas ostatnich dni ciąży i laktacji (600 mg/kg/dobę) prowadziły do istotnych zaburzeń u potomstwa, takich jak:¹²

• Niższa przeżywalność
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Stosowana u szczurów dawka 600 mg/kg/dobę jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹³

Podobne wyniki uzyskano podczas badań skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było związane z toksycznym działaniem na organizm matki.¹⁴