Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka, 160 mg + 25 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej antagonistów angiotensyny II w połączeniu z diuretykami (kod ATC: C09DA03). Mechanizm działania tego leku opiera się na synergistycznym działaniu dwóch substancji czynnych, co prowadzi do skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi poprzez różne mechanizmy farmakologiczne.¹

Badania kliniczne walsartanu z hydrochlorotiazydem

Skuteczność terapeutyczna połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z aktywną grupą kontrolną u pacjentów nieodpowiednio reagujących na monoterapię hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zaobserwowano znacznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Dodatkowo, odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako ciśnienie tętnicze krwi < 140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥ 20 mmHg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥ 10 mmHg) był znacząco wyższy przy stosowaniu terapii skojarzonej (50%) niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem 25 mg (25%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po skojarzeniu walsartanu/ hydrochlorotiazydu 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie tętnicze krwi 2

U pacjentów niewystarczająco reagujących na monoterapię walsartanem 160 mg, dodanie hydrochlorotiazydu prowadziło do dalszego znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego. Leczenie skojarzone walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg powodowało większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (14,6/11,9 mmHg) niż walsartan/hydrochlorotiazyd 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) i znacząco więcej w porównaniu do monoterapii walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica między efektem dawek 160/25 mg i 160/12,5 mg była statystycznie istotna. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) był również wyższy w przypadku walsartanu/hydrochlorotiazydu 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem 160 mg (49%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem 160 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi zarówno po leczeniu skojarzonym walsartanem/hydrochlorotiazydem 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanem/hydrochlorotiazydem 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi między dawkami 160/25 mg i 160/12,5 mg również była znacząca statystycznie. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe 3

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z wykorzystaniem schematu czynnikowego, porównującym różne dawki walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem do monoterapii poszczególnymi substancjami, wykazano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy zastosowaniu kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu do placebo (1,9/4,1 mmHg). Efekt ten był również bardziej wyraźny niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) czy walsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Reakcja na leczenie, definiowana jako rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg, była obserwowana u 81% pacjentów stosujących walsartan/hydrochlorotiazyd 160/25 mg i 76% stosujących walsartan/hydrochlorotiazyd 160/12,5 mg, w porównaniu z 29% w grupie placebo, 41% przy monoterapii hydrochlorotiazydem 12,5 mg, 54% przy hydrochlorotiazydem 25 mg i 59% przy walsartanie 160 mg.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, w schemacie czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu połączenia walsartanu/hydrochlorotiazydu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi 4

Wpływ na stężenie potasu

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego walsartan + hydrochlorotiazyd wykazano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Obniżenie stężenia potasu występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentów leczonych dawką 12,5 mg. Jednak w badaniach klinicznych dotyczących terapii skojarzonej, hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu było częściowo równoważone przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁵

Wpływ produktu leczniczego walsartan + hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jeszcze w pełni określony. Badania epidemiologiczne wykazały jednak, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu jako składnika produktu, zmniejsza ryzyko chorób i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane efekty angiotensyny II. Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1. Walsartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i posiada znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.⁷

Nie potwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej. Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kininaza II, który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i odpowiada za rozpad bradykininy. Dzięki temu, że walsartan nie wpływa na aktywność ACE ani nie nasilenia działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego jest znacznie mniejsze niż przy stosowaniu inhibitorów ACE.⁸

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu była znacząco niższa (P < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z historią suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, podczas gdy w grupie leczonej inhibitorem ACE odsetek ten wynosił 68,5% (P < 0,05).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 9

Efekty terapeutyczne walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie hipotensyjne rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt obserwuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie to utrzymuje się przez 24 godziny. Podczas regularnego stosowania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego po każdej dawce występuje zwykle w ciągu 2-4 tygodni leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Połączenie z hydrochlorotiazydem znacznie zwiększa efekt hipotensyjny.¹⁰

Nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do występowania nadciśnienia z odbicia lub innych niepożądanych efektów klinicznych.¹¹

Walsartan u pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność walsartanu w zmniejszaniu wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na redukcję wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zostało zredukowane o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1%) w grupie walsartanu i zaledwie o około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9%) w grupie amlodypiny, mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią Walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 12

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność walsartanu w redukcji UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) oraz zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów przydzielano do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach 160, 320 lub 640 mg/dobę przez 30 tygodni. Po tym okresie zaobserwowano znaczącą redukcję UAE o 36% w stosunku do wartości wyjściowych w grupie przyjmującej walsartan 160 mg (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% w grupie otrzymującej 320 mg (95% przedział ufności: 31 do 54%). Badanie to potwierdziło, że dawki walsartanu 160-320 mg prowadzą do klinicznie istotnego zmniejszenia UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹³

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i ARB

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które miały na celu ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub efektów dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo, a zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, były również częściej raportowane w grupie aliskirenu.¹⁶

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie nerkowe kanaliki II rzędu. W korze nerki znajduje się receptor o wysokim powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach krętych nefronu. Mechanizm działania tiazydów opiera się na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce wiązania dla jonu Cl-. Prowadzi to do bezpośredniego wpływu na mechanizmy reabsorpcji elektrolitów, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych. Pośrednio działanie to powoduje zmniejszenie objętości osocza z następowym wzrostem aktywności reninowej osocza, sekrecji aldosteronu i utraty potasu z moczem, co skutkuje obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Ponieważ układ renina-aldosteron jest regulowany przez angiotensynę II, jednoczesne podawanie walsartanu wraz z hydrochlorotiazydem skutkuje mniej wyraźnym zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.¹⁷

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Badania epidemiologiczne wykazały związek między całkowitą dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC). W jednym z badań obejmującym 71 533 przypadków BCC i 8 629 przypadków SCC, porównywanych z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób, wykazano, że wysokie narażenie na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) i dla SCC wynoszącym 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). W obu przypadkach zaobserwowano wyraźną zależność od skumulowanej dawki.¹⁸

Inne badanie wykazało potencjalny związek między stopniem narażenia na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu tym porównano 633 przypadki raka warg z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy wysokim stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla najwyższych skumulowanych dawek (~100 000 mg).¹⁹