Specjalne ostrzeżenia
Tuxanuva

Ryzyko krwotoku podczas stosowania dabigatranu eteksylanu

Stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z inherentnym ryzykiem krwawienia, które wymaga szczególnej uwagi klinicznej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z chorobami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. W trakcie terapii krwawienie może wystąpić w każdym miejscu organizmu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do aktywnego poszukiwania miejsca krwawienia ¹.

Odwracanie działania przeciwzakrzepowego w sytuacjach nagłych

W przypadku wystąpienia zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty lek odwracający – idarucyzumab. Należy jednak pamiętać, że nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu z organizmu jest hemodializa. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje terapeutyczne obejmują zastosowanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi ².

Czynniki ryzyka zwiększające możliwość krwawienia

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego znacząco zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego ³.

Czynniki ryzyka krwawienia można podzielić na kilka kategorii, w tym czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, interakcje lekowe oraz choroby i zabiegi związane ze szczególnym ryzykiem krwawienia ⁴.

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, jednak może zwiększać ryzyko krwawienia <sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała 5.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka w grupach szczególnego ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia ⁶.

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne dane kliniczne są ograniczone. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia ⁷.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia dabigatranem eteksylanem zalecana jest ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie w przypadku współwystępowania czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp takimi jak werapamil, amiodaron, chinidyna lub klarytromycyna, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek lub w przypadku wystąpienia krwawienia ⁸.

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest również zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ⁹.

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

W określonych sytuacjach konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem:

• U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy natychmiast przerwać leczenie ¹⁰
• W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego leku odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Trzeba jednak pamiętać, że bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone ¹¹

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć równoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań tych leków ¹².

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że rutynowe monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu nie jest wymagane, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka ¹³.

Do przydatnych badań laboratoryjnych należą:

• Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT)

Wyniki tych badań należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) jest niewiarygodne i może dawać wyniki fałszywie podwyższone, dlatego nie powinno być wykonywane ¹⁴.

Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być rozważone u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych ¹⁵.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia ¹⁶.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych – konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa ¹⁷.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub pilnym należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest idarucyzumab – swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu. Należy pamiętać, że skuteczność i bezpieczeństwo tego leku u dzieci i młodzieży nie zostały określone ¹⁸.

Odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę ¹⁹.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W stanach podostrych należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeżeli zabiegu nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu ²⁰.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W przypadku planowych zabiegów chirurgicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed procedurą. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania leku na 2-4 dni przed zabiegiem ²¹.

W przypadku dzieci i młodzieży obowiązują inne zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi, zależne od funkcji nerek ²²:

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu ²³.

Pacjenci poddawani tym zabiegom wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych ²⁴.

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek ²⁵.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu okołooperacyjnego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia ²⁶.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane w tej grupie pacjentów ²⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak doświadczenia w leczeniu dabigatranem eteksylanem tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia ²⁸.

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania ²⁹.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), gdyż leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K ³⁰.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone ³¹.

Szczególne grupy dzieci i młodzieży

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup pediatrycznych, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo ³².

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu” ³³.