Właściwości farmakokinetyczne leku Tuxanuva

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Tuxanuva, po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym eteksylanu dabigatranu wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego z uzyskaniem C_max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

W okresie pooperacyjnym obserwuje się odmienną dynamikę wchłaniania dabigatranu eteksylanu. W badaniu oceniającym wchłanianie tego leku po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie w porównaniu do zdrowych ochotników. Profil stężenia charakteryzuje się jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia. W takich warunkach produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania.³

Na spowolnienie wchłaniania wpływają takie czynniki jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego. Jednak jak wykazały badania, spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji. W następnych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Istotne jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC), ponieważ w przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w postaci kapsułek. Dlatego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁵

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę dabigatranu eteksylanu przejawia się w wydłużeniu czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny, jednak wartości C_max i AUC pozostają proporcjonalne do dawki i nie zmienia się dostępność biologiczna leku.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową tego związku.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzone u zdrowych mężczyzn po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie wykazały, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane są jedynie w śladowych ilościach przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Eliminacja

Dabigatran wydala się przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od około 12 do 14 godzin i nie zależy od dawki.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ czynności nerek na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentów z niewydolnością nerek całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest znacząco zwiększony:¹¹

• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) AUC jest około 2,7-krotnie większe niż u osób bez niewydolności nerek.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) AUC jest około 6-krotnie większe, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.

Badania wykazały, że okres półtrwania całkowitego dabigatranu ulega systematycznemu wydłużeniu wraz ze spadkiem funkcji nerek, co prezentuje poniższa tabela:

Przeprowadzono również prospektywne, otwarte, randomizowane badanie farmakokinetyczne u pacjentów z niezwiązanym z wadą zastawki migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min). Pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wyniki wykazały:¹²

• średnią geometryczną minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%)
• średnią geometryczną maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%)

Istotne znaczenie kliniczne ma możliwość usuwania dabigatranu podczas hemodializy. W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków stwierdzono, że 4-godzinna sesja hemodializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/min, tempo przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min) pozwala usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Obserwowano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu, a dializa nie wpływała na stosunek PK/PD.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały istotne różnice w farmakokinetyce dabigatranu w porównaniu do młodszych pacjentów:¹⁴

• zwiększenie AUC o 40-60%
• zwiększenie C_max o ponad 25%

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono również w badaniu RE-LY. W porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat, zaobserwowano:<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 15

• wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat
• niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat

Zaburzenie czynności wątroby

Badania u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazały zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do grupy kontrolnej, co wskazuje na brak istotnego wpływu umiarkowanej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę dabigatranu.¹⁶

Masa ciała

Badania wykazały, że masa ciała wpływa na stężenia dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, gdzie nie zaobserwowano wyraźnych różnic w stężeniach leku. Należy jednak podkreślić, że dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 17}

Płeć

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zaobserwowano, że u pacjentek płci żeńskiej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy w porównaniu do mężczyzn. Mimo tej różnicy nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.¹⁸

Pochodzenie etniczne

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych. Badania obejmowały pacjentów rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej i nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce dabigatranu.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) wykazały, że doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) / zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała następujące wartości średniej geometrycznej najmniejszej ekspozycji:<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 20

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Kompleksowe badania nad potencjalnymi interakcjami z dabigatranem eteksylanem wykazały brak istotnych interakcji z głównymi szlakami metabolicznymi. Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:²¹

• atorwastatyną (CYP3A4)
• digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp)
• diklofenakiem (CYP2C9)