Interakcje leku
Tuxanuva 75 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wchodzi w interakcje z wieloma substancjami leczniczymi, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku Tuxanuva. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę mechanizmów interakcji oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan stanowi substrat dla transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Silne inhibitory P-gp – przeciwwskazane do stosowania łącznie z dabigatranem

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z silnymi inhibitorami P-gp (ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, cyklosporyna oraz połączenie glekaprewiru z pibrentaswirem) jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia dabigatranu i związane z tym ryzyko krwawienia.³

Ketokonazol zwiększa całkowite wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38-2,53 razy i 2,35-2,49 razy po podaniu doustnym. Dronedaron podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 2,4 i 2,3 razy, a przy pojedynczej dawce o około 2,1 i 1,9 razy. W przypadku itrakonazolu i cyklosporyny można spodziewać się podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu. Glekaprewir z pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększają ekspozycję na dabigatran, co może zwiększać ryzyko krwawienia.⁴

Leki, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie jest zalecane

Takrolimus wykazuje działanie hamujące P-gp zbliżone do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jednak hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.⁵

Leki wymagające ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem

Werapamil podawany jednocześnie z dabigatranem eteksylanem zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, lecz efekt zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt ten stopniowo zmniejszał się przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnym podaniu. Nie zaobserwowano istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie.⁶

Amiodaron podawany jednocześnie z dabigatranem eteksylanem zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁷

Chinidyna podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (do całkowitej dawki 1000 mg) jednocześnie z dabigatranem eteksylanem zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,53 i 1,56 razy.⁸

Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem zwiększa AUC dabigatranu o około 1,19 razy i Cmax o około 1,15 razy.⁹

Tikagrelor wpływa na parametry farmakokinetyczne dabigatranu w zależności od dawki i schematu podawania. Po podaniu dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg, wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie. Przy podaniu dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie, wzrost ekspozycji był mniejszy. Podawanie dawki podtrzymującej tikagreloru (90 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o 1,26 i 1,29 razy.¹⁰

Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie pod kątem interakcji z dabigatranem. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹¹

Induktory P-gp – leki zmniejszające stężenie dabigatranu

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-gp takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina z dabigatranem eteksylanem, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu. Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja wraca do wartości referencyjnych po 7 dniach.¹²

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy (np. rytonawiru i jego połączeń z innymi inhibitorami proteazy) z dabigatranem eteksylanem. Inhibitory proteazy są substratami P-gp i mogą wywierać wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor). Interakcje te nie były badane klinicznie.¹³

Leki bez istotnych interakcji z dabigatranem

Digoksyna podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wpływa na ekspozycję na digoksynę ani nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁴

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁵

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stosowane w krótkotrwałym leczeniu bólu nie powodują zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem eteksylanem. Natomiast w przypadku przewlekłego stosowania NLPZ zwiększają ryzyko krwawienia o około 50% zarówno przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną.¹⁶

Klopidogrel podawany jednocześnie z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników nie powodował dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUC i Cmax dla dabigatranu oraz pomiary krzepliwości i hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione. Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się o około 30-40%.¹⁷

Kwas acetylosalicylowy (ASA) podawany jednocześnie z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg.¹⁸

Enoksaparyna podawana podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę przez 3 dni, a następnie dabigatran eteksylan (pojedyncza dawka 220 mg) 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny powoduje nieznaczne obniżenie ekspozycji na dabigatran w porównaniu do podania samego dabigatranu eteksylanu. Obserwowano jednak wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną.¹⁹

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI)

Leki z grupy SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.²⁰

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol podawany jednocześnie z dabigatranem eteksylanem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.²¹

Ranitydyna podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²²

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji związanych z tym mechanizmem.²³

Interakcje leku Tuxanuva z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem, gdyż w dokumentacji leku Tuxanuva nie opisano szczegółowych badań w tym zakresie. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że spożywanie alkoholu podczas leczenia przeciwzakrzepowego może zwiększać ryzyko krwawienia z kilku powodów:

• Alkohol może wykazywać właściwości przeciwpłytkowe, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu może zwiększać ryzyko krwawienia.
• Przewlekłe spożycie alkoholu może uszkadzać wątrobę, co może wpływać na metabolizm leków i homeostazę układu krzepnięcia.
• Spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko urazów, które mogą prowadzić do poważniejszych krwawień u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe.
• Alkohol może wpływać na stosowanie się pacjenta do zaleceń terapeutycznych, co może prowadzić do nieprawidłowego dawkowania leku.

W związku z powyższym, u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu i zachowanie szczególnej ostrożności. W przypadku okazjonalnego spożycia niewielkich ilości alkoholu, należy obserwować pacjenta pod kątem ewentualnych objawów krwawienia. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia podczas jednoczesnego stosowania alkoholu i dabigatranu.

Tabela interakcji dla leku Tuxanuva

Dabigatran eteksylan wchodzi w liczne interakcje lekowe, szczególnie z substancjami wpływającymi na transporter P-gp. Niektóre z tych interakcji mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane, a przy stosowaniu umiarkowanych inhibitorów P-gp należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawki dabigatranu. Należy unikać również jednoczesnego stosowania induktorów P-gp, gdyż mogą one zmniejszać skuteczność dabigatranu.²⁴