Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tuxanuva 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tuxanuva

Dane przedkliniczne dla dabigatranu eteksylanu, będącego substancją czynną leku Tuxanuva, zostały uzyskane z szeregu konwencjonalnych badań, w tym farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty, które można przypisać nasilonemu działaniu farmakodynamicznemu dabigatranu. Skutki stosowania leku obserwowane w tych badaniach były bezpośrednio związane z mechanizmem działania substancji czynnej, czyli jej właściwościami przeciwkrzepliwymi.²

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg, co stanowi dawkę 5-krotnie większą od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

W przypadku badań na szczurach i królikach, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała płodów⁴
• Obniżenie przeżywalności płodów⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów⁶

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających wpływ dabigatranu eteksylanu w okresie pre- i postnatalnym zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic, które były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. W tych badaniach stwierdzono, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów, śmiertelność uznano za związaną z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.⁸

Istotne jest podkreślenie, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej toksyczności, która występowałaby wyłącznie u młodych zwierząt.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono kompleksowe badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy, w których nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.¹⁰

Wpływ na środowisko

Dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, nie ulega rozpadowi w środowisku, co ma znaczenie dla oceny potencjalnego wpływu substancji na ekosystem.¹¹