Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Tulip 80 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie oraz określenia odpowiedniego dawkowania u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie 1-2 godzin od momentu przyjęcia leku. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki atorwastatyny, co oznacza przewidywalną zależność liniową.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednak bezwzględna biodostępność atorwastatyny osiąga jedynie około 12%, natomiast dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność jest prawdopodobnie konsekwencją klirensu leku zachodzącego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu, atorwastatyna ulega dystrybucji w organizmie, przy czym średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów. Wskazuje to na znaczne przenikanie leku do tkanek. Atorwastatyna w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania ≥98%. Tak silne powinowactwo do białek osocza istotnie wpływa na farmakokinetykę leku i jego dostępność w postaci wolnej, aktywnej farmakologicznie.⁴

Metabolizm leku

Atorwastatyna podlega intensywnym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Kluczowym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm atorwastatyny jest izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje powstawanie pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Poza tym, produkty te podlegają dalszym przemianom metabolicznym, w szczególności sprzęganiu z kwasem glukuronowym.⁵

Ważną cechą metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że jej metabolity (szczególnie pochodne orto- i parahydroksylowane) zachowują aktywność farmakologiczną. W badaniach in vitro wykazano, że zdolność tych metabolitów do hamowania reduktazy HMG-CoA jest porównywalna z aktywnością macierzystej cząsteczki atorwastatyny. Co istotne, około 70% całkowitej aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisuje się właśnie czynnym metabolitom, co znacząco przyczynia się do efektu terapeutycznego leku.⁶

Eliminacja i wydalanie

Po przejściu przez wszystkie etapy przemiany metabolicznej, zarówno w wątrobie jak i poza wątrobą, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Lek nie podlega w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu, co oznacza, że po wydzieleniu do przewodu pokarmowego nie ulega ponownemu wchłanianiu.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z współdziałania czynnych metabolitów. Ta wydłużona aktywność farmakologiczna umożliwia dawkowanie raz na dobę przy zachowaniu pełnej skuteczności terapeutycznej.⁸

Znaczenie transporterów leków

Atorwastatyna jest substratem dla kilku istotnych transporterów wątrobowych:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne – OATP1B1 i OATP1B3, które uczestniczą w wychwycie wątrobowym atorwastatyny⁹
• Pompy efluksowe – P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe oraz wpływać na klirens żółciowy atorwastatyny¹⁰

Również metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1, co ma znaczenie dla ich dystrybucji i aktywności farmakologicznej.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Pomimo tej różnicy, wpływ leku na profil lipidowy pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych. Oznacza to, że skuteczność terapeutyczna atorwastatyny jest zachowana u starszych pacjentów, chociaż powinno się brać pod uwagę potencjalnie zwiększone ryzyko działań niepożądanych wynikające z wyższych stężeń leku.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu otwartym uczestniczyli pacjenci w wieku od 6 do 17 lat z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie grupy według stopnia rozwoju wg skali Tannera: grupę w fazie 1 (n=15) oraz grupę w fazie ≥2 (n=24).¹³

W populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny stwierdzono, że masa ciała była jedyną istotną zmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne. Klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży, po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej, był porównywalny z klirensem u osób dorosłych. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i jej metabolitu O-hydroksyatorwastatyny obserwowano konsekwentne zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego.¹⁴

Różnice płciowe

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce atorwastatyny między kobietami a mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie leku (Cmax) jest większe o około 20%, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest mniejsze o około 10% w porównaniu z mężczyznami. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak znaczenia klinicznego i nie powodują istotnych różnic w działaniu atorwastatyny na profil lipidów u pacjentów obu płci.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny i jej czynnych metabolitów. Stężenia leku w osoczu oraz jego działanie na profil lipidowy pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Oznacza to, że u tych pacjentów nie jest wymagana modyfikacja dawkowania atorwastatyny wynikająca z funkcji nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny. U osób z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu zwiększają się znacząco – około 16-krotnie w przypadku maksymalnego stężenia (Cmax) oraz 11-krotnie w przypadku pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC). Tak istotne zwiększenie ekspozycji na lek stanowi podstawę do zmniejszenia dawki lub unikania stosowania atorwastatyny u pacjentów z czynną chorobą wątroby.¹⁷

Polimorfizm genetyczny

W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu kodującego ten transporter (oznaczanego jako SLCO1B1) może występować zwiększona ekspozycja na atorwastatynę.¹⁸

Szczególnie istotny jest polimorfizm SLCO1B1 c.521CC, który związany jest z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z takim wariantem genetycznym może także występować upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tej zmienności genetycznej na skuteczność leczenia atorwastatyną nie został jeszcze dokładnie poznany, jednak zwiększona ekspozycja na lek może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy.¹⁹