Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku trazodonu (substancji czynnej produktu Trittico CR) obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych i innych, które dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej określono wartości LD50 trazodonu po podaniu doustnym, które wynosiły odpowiednio: 610 mg/kg masy ciała u myszy, 486 mg/kg masy ciała u szczura oraz 560 mg/kg masy ciała u królika. Głównymi objawami klinicznymi obserwowanymi po zastosowaniu dużych dawek leku były: działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek oraz drgawki kloniczne.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, natomiast badania toksyczności przewlekłej wykonano na szczurach, psach oraz małpach. Lek podawano doustnie w zróżnicowanych dawkach dobowych:³

• Szczury – od 15 do 450 mg/kg masy ciała
• Króliki – od 15 do 100 mg/kg masy ciała
• Psy – od 3 do 100 mg/kg masy ciała
• Małpy – od 20 do 80 mg/kg masy ciała

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, prowadzący do powiększenia wątroby. Należy podkreślić, że efekt ten był wynikiem nasilenia procesów metabolicznych i nie powinien być interpretowany jako zdarzenie patologiczne. Po dawkach śmiertelnych obserwowano również działania odnotowywane w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, przy której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła dla szczurów 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

W badaniach na królikach wykazano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym względna wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

U psów objawy obserwowane w przypadku zatrucia ostrego nasilały się przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a wartość NOAEL określono na poziomie 10 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

W przypadku małp działanie toksyczne leku było słabiej wyrażone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL dla małp wynosiła 20 mg/kg masy ciała na dobę.⁷

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie stwierdzono wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę na płodność szczurów. Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka, ale dopiero po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (300-450 mg/kg masy ciała na dobę).⁸

W badaniach na królikach zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150-450 mg/kg masy ciała na dobę).⁹

Badania transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazały brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, ponieważ trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym.¹⁰

Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹¹

Mutagenność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny trazodonu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały:¹²

• Testy na komórkach bakteryjnych
• Testy na komórkach V77 chomika chińskiego
• Testy na mysich komórkach chłoniaka
• Testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojądrowy u myszy
• Analizę metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego trazodonu.¹²

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych po podawaniu trazodonu.¹³

Właściwości antygenowe

Badania wykazały, że trazodon nie posiada właściwości antygenowych.¹⁴

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Przeprowadzone eksperymenty wykazały niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii.¹⁵

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczny wzrost stężenia prolaktyny. Działanie to miało charakter przemijający i ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą.¹⁶

Uzależnienie od leku

W dwóch niezależnych badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia po podawaniu trazodonu.¹⁷