Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tresuvi

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania treprostynilu została przeprowadzona w ramach kompleksowego programu badań, którego głównym celem było określenie potencjalnych zagrożeń związanych z przewlekłym podawaniem leku. Dane przedkliniczne pochodzą zarówno z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, jak również z badań oceniających genotoksyczność oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W ramach oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania treprostynilu przeprowadzono 13- i 26-tygodniowe badania na zwierzętach laboratoryjnych. W badaniach tych oceniano wpływ ciągłych wlewów podskórnych treprostynilu sodowego u szczurów i psów. Głównym obserwowanym efektem były lokalne reakcje w miejscu podania wlewu, manifestujące się jako obrzęk, rumień, zgrubienia oraz ból/tkliwość przy dotyku.²

U psów otrzymujących treprostynil w dawkach ≥ 300 ng/kg masy ciała/min zaobserwowano poważniejsze działania niepożądane, w tym:

• Zmniejszoną aktywność – objawiającą się osłabieniem i letargiem
• Wymioty – wskazujące na podrażnienie przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – świadczące o zaburzeniach funkcji przewodu pokarmowego
• Obrzęk w miejscu wlewu – jako miejscową reakcję na podawany lek

Dodatkowo, w tej grupie zwierząt odnotowano przypadki śmiertelne związane z powikłaniami ze strony układu pokarmowego, takimi jak wgłobienie jelita i wypadnięcie odbytnicy. W tych przypadkach średnie stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu psów wynosiło 7,85 ng/ml.³

Warto zauważyć, że porównywalne stężenia treprostynilu w osoczu u ludzi można osiągnąć po zastosowaniu wlewu treprostynilu w dawce przekraczającej 50 ng/kg masy ciała/min. ^{50 ng/kg mc./min.”>4}

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego treprostynilu została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W kompleksowym programie badań nie wykazano żadnego mutagennego ani klastogennego działania treprostynilu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach, które bezpośrednio oceniałyby potencjalne działanie rakotwórcze treprostynilu.⁶ Jednakże negatywne wyniki testów genotoksyczności sugerują niskie ryzyko działania kancerogennego tego związku.

Wpływ na rozród i rozwój

W zakresie badań toksycznego wpływu na rozród, przeprowadzono eksperymenty na szczurach. Niestety, w trakcie tych badań nie udało się osiągnąć stałej i odpowiedniej ekspozycji zwierząt na treprostynil, niezależnie od zastosowanej dawki. W konsekwencji, badania te mogą nie być wystarczające do pełnej oceny potencjalnego szkodliwego wpływu treprostynilu na:

• Płodność – zdolność do zapłodnienia i poczęcia potomstwa
• Rozwój w okresie prenatalnym – rozwój płodu w trakcie ciąży
• Rozwój w okresie poporodowym – rozwój potomstwa po urodzeniu

Te ograniczenia metodologiczne zmniejszają wartość interpretacyjną uzyskanych wyników w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania treprostynilu w kontekście rozrodu.⁷

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie kompleksowej analizy danych przedklinicznych pochodzących z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie zidentyfikowano żadnych szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem treprostynilu.⁸

Jakkolwiek, obserwowane reakcje u zwierząt laboratoryjnych, szczególnie w zakresie miejscowych reakcji w miejscu podania oraz działań niepożądanych przy wysokich dawkach, wskazują na konieczność monitorowania pacjentów pod kątem podobnych efektów podczas terapii klinicznej treprostynilem, zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek (powyżej 50 ng/kg mc./min).