Właściwości farmakokinetyczne
Tresuvi 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Tresuvi (treprostynil), obejmujący takie parametry jak stężenie w stanie stacjonarnym, dystrybucję, metabolizm oraz specjalne grupy pacjentów.

Stężenie w stanie stacjonarnym

Stężenie w stanie stacjonarnym treprostynilu w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia infuzji, niezależnie od drogi podania (podskórnej lub dożylnej). Charakterystyczną cechą jest proporcjonalność stężenia treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym do stosowanej dawki w zakresie szybkości wlewu od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. ¹

Wykazano pełną biorównoważność treprostynilu w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym i dożylnym przy zastosowaniu tej samej dawki 10 ng/kg mc./min. ²

Interesująca jest dobowa zmienność stężeń treprostynilu w stanie stacjonarnym. W 7-dniowym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min we wlewach podskórnych, zaobserwowano dwa dzienne stężenia szczytowe (około godziny 01:00 i 10:00) oraz dwa stężenia minimalne (około godziny 07:00 i 16:00). Stężenia maksymalne były o około 20-30% wyższe niż minimalne. ³

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania treprostynilu jest zmienny w zależności od czasu trwania wlewu. Średni rzeczywisty okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił:

• 1,32-1,42 godziny po wlewach trwających 6 godzin
• 4,61 godziny po wlewach trwających ponad 72 godziny
• 2,93 godziny po wlewach trwających co najmniej trzy tygodnie

⁴

Objętość dystrybucji treprostynilu mieści się w zakresie od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek. Klirens osoczowy treprostynilu wynosi od 586,2 ml/kg mc./h do 646,9 ml/kg mc./h. Istotną obserwacją kliniczną jest zmniejszenie klirensu u pacjentów z otyłością (BMI > 30 kg/m²). ^{30 kg/m2).”>5}

Metabolizm i eliminacja

Treprostynil jest metabolizowany głównie przy udziale enzymu CYP2C8. ⁶ W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie treprostynilu [14C] wykazano, że główne drogi eliminacji leku to wydalanie z moczem i kałem. Po podaniu podskórnym, w ciągu 224 godzin:

• 78,6% radioaktywnej dawki zostało wydalone z moczem
• 13,4% radioaktywnej dawki zostało wydalone z kałem

⁷

W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podanej dawki, łącznie odpowiadających za 64,4% podanej dawki. Metabolity te obejmują:

• Trzy produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego
• Jedną pochodną sprzęgania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu)
• Jeden niezidentyfikowany metabolit

W formie niezmienionej w moczu wydalane jest jedynie 3,7% dawki. ⁸

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro wykazały brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe enzymy mikrosomalne cytochromu P450 u ludzi, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

⁹

Treprostynil nie wykazuje także działania indukującego na białko mikrosomalne w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu P450 ani na działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. ¹⁰

Przeprowadzono badania interakcji typu lek-lek u zdrowych ochotników z zastosowaniem:

• Paracetamolu (4 g/dobę)
• Warfaryny (25 mg/dobę)

Badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku warfaryny nie zaobserwowano ani interakcji farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej z treprostynilem. ¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu treprostynilu podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut, zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens treprostynilu zmniejszył się do 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

Oceniono wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę treprostynilu u pacjentów wymagających dializy (n=8). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed dializą i po dializie nie zaobserwowano istotnych zmian wartości AUC_0-inf w porównaniu do zdrowych ochotników. ¹³