Właściwości farmakodynamiczne
Tresuvi 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Tresuvi

Treprostynil, substancja czynna produktu Tresuvi (roztwór do infuzji 1 mg/ml), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC21. Jest on analogiem prostacykliny, wykazującym złożone działanie farmakodynamiczne, które obejmuje wpływ zarówno na układ sercowo-naczyniowy, jak i na hemostazę krwi.¹

Mechanizm działania

Treprostynil działa poprzez dwa główne mechanizmy farmakodynamiczne:²

• Bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym
• Bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu systemowym
• Hamowanie agregacji płytek krwi

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że działanie wazodylatacyjne treprostynilu prowadzi do znaczących zmian hemodynamicznych:³

• Zmniejszenie obciążenia następczego lewej komory serca
• Zmniejszenie obciążenia następczego prawej komory serca
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zwiększenie objętości wyrzutowej serca

Wpływ treprostynilu na częstość akcji serca wykazuje zależność od stosowanej dawki, przy czym nie zaobserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w mięśniu sercowym.⁴

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Badania z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie

Skuteczność kliniczną treprostynilu oceniono w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III z zastosowaniem ciągłego wlewu podskórnego u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP).⁵

W badaniach uczestniczyło łącznie 469 dorosłych pacjentów z następującymi typami TNP:⁶

Parametry wyjściowe

Na początku badania średni dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWD) wynosił 326 metrów ± 5 metrów w grupie otrzymującej treprostynil w postaci wlewu podskórnego i 327 metrów ± 6 metrów w grupie placebo.⁷

Dawkowanie

W obu badaniach dawki były stopniowo zwiększane w zależności od nasilenia objawów TNP oraz tolerancji klinicznej. Po 12 tygodniach leczenia średnia osiągnięta dawka wynosiła:⁸

• 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil
• 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo

Wyniki leczenia

Zdolność wysiłkowa: Po 12 tygodniach leczenia, w teście 6-minutowego marszu zaobserwowano następujące zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi:⁹

• Grupa treprostynilu: -2 metry ± 6,61 metrów
• Grupa placebo: -21,8 metra ± 6,18 metra

Średnia różnica efektu leczenia wynosiła 19,7 metra na korzyść treprostynilu (p = 0,0064) dla łącznej populacji z obu badań.

Parametry hemodynamiczne: Leczenie treprostynilem wykazało większą skuteczność w porównaniu do placebo w zakresie zmian następujących parametrów hemodynamicznych:¹⁰

• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienie w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowy opór płucny (PVR)
• Wskaźnik sercowy (CI)
• Nasycenie tlenem krwi żylnej (SvO2)

Objawy przedmiotowe i podmiotowe: Stwierdzono statystycznie istotną poprawę (p<0,0001) objawów przedmiotowych i podmiotowych nadciśnienia płucnego, takich jak:<sup data-drug="Tresuvi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była istotna statystycznie (p11

• Omdlenia
• Zawroty głowy
• Ból w klatce piersiowej
• Zmęczenie
• Duszność

Wskaźniki oceny klinicznej: Po 12 tygodniach terapii treprostynilem zaobserwowano poprawę wskaźnika duszność-zmęczenie oraz wskaźnika duszności według skali Borga (p<0,0001).<sup data-drug="Tresuvi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa wskaźnika duszność-zmęczenie (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według skali Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p12

Złożony punkt końcowy

Przeprowadzono również analizę złożonego punktu końcowego, który obejmował:¹³

1. Poprawę wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu) o co najmniej 10% po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
2. Poprawę o przynajmniej jedną klasę według klasyfikacji NYHA po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
4. Brak przypadków zgonów przed tygodniem 12

Odsetek pacjentów spełniających kryteria złożonego punktu końcowego wynosił 15,9% (37/233) w grupie leczonej treprostynilem i 3,4% (8/236) w grupie placebo.

Analiza podgrup

Analiza podgrup wykazała zróżnicowaną skuteczność treprostynilu w zależności od typu tętniczego nadciśnienia płucnego:¹⁴

• W podgrupie pacjentów z samoistnym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym zaobserwowano istotny statystycznie lepszy wynik leczenia treprostynilem w porównaniu z placebo na podstawie testu 6-minutowego marszu (p=0,043)
• Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w podgrupie pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z twardziną
• Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w podgrupie pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną wadą serca

Ograniczenia badań klinicznych

Należy zaznaczyć, że efekt terapeutyczny treprostynilu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiana dystansu w teście 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku historycznych grup kontrolnych leczonych innymi lekami stosowanymi w tętniczym nadciśnieniu płucnym, takimi jak bozetan, iloprost i epoprostenol.¹⁵

Brak jest bezpośrednich badań porównawczych między wlewem dożylnym treprostynilu a epoprostenolem.¹⁶ Nie przeprowadzono również specyficznych badań u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁷

Warto podkreślić, że nie są dostępne dane z badań klinicznych u pacjentów z TNP, w których stosowano aktywne leczenie jako komparator.¹⁸