Dawkowanie i sposób podawania treprostynilu

Produkt leczniczy Tresuvi (treprostynil) podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. Ze względu na ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem centralnych cewników żylnych, w tym ryzyko ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Wlew dożylny powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani na treprostynilu podawanym podskórnie, ale nie tolerują tej drogi podania, przy jednoczesnej akceptacji ryzyka związanego z wlewem dożylnym.¹

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze z doświadczeniem w leczeniu nadciśnienia płucnego.²

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami

Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.³

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu należy zwiększać pod nadzorem lekarza o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.⁴

Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, która zmniejsza objawy choroby i jest dobrze tolerowana. W trakcie 12-tygodniowych badań klinicznych skuteczność utrzymywano jedynie przy zwiększaniu dawki średnio 3-4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, która poprawia objawy tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.⁵

Działania niepożądane związane z dawkowaniem

Działania niepożądane, takie jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są zazwyczaj zależne od dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić podczas kontynuacji leczenia, jednak jeśli utrzymują się lub są nietolerowane przez pacjenta, można zmniejszyć szybkość wlewu w celu ich złagodzenia.⁶

W badaniach klinicznych średnie dawki podawane pacjentom wynosiły: po 12 miesiącach – 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach – 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach – 42 ng/kg mc./min.⁷

Dawkowanie u pacjentów z nadwagą

U pacjentów z nadwagą (ważących >30% ponad należną masę ciała) dawkę początkową i dalsze zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała.^{Przerwanie leczenia}

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. Zaleca się unikanie przerywania leczenia oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalić optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta.⁹

W większości przypadków po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki.¹⁰

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20% u osób starszych.¹¹

Podczas ustalania dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, uwzględniając większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, współistniejące choroby oraz jednoczesne stosowanie innych leków.¹²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania treprostynilu u pacjentów poniżej 18 roku życia są ograniczone. Nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo schematu dawkowania zalecanego dla dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież.¹³

Dawkowanie w grupach ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B według skali Child-Pugh). Osoczowy klirens treprostynilu jest zmniejszony do 80% u tych pacjentów.¹⁴

Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej, co może zmniejszyć tolerancję i zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁶

Zmiana leczenia na dożylny epoprostenol

W przypadku konieczności zmiany leczenia na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocny może być następujący schemat leczenia w okresie przejściowym:

1. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min.
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min.
3. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednoczesnym stopniowym zwiększaniem dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę.

¹⁷

Sposoby podawania treprostynilu

Ciągły wlew podskórny

Produkt Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej. W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego.¹⁸

Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• niewielkie rozmiary i waga;
• możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h;
• sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka;
• dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania;
• zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne).

¹⁹

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania, podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów. Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.²⁰

Obliczanie szybkości wlewu podskórnego

Szybkość wlewu (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

gdzie:
D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml. Podczas wlewu podskórnego, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C.²¹

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng²²

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego

Przykład 1: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy następująco:
Szybkość wlewu podskórnego (ml/h) = 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h²³

Przykład 2: Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy następująco:
Szybkość wlewu podskórnego (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h²⁴

Tabela szybkości wlewu podskórnego

²⁵

Ciągły wlew dożylny za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt może być podawany również tymczasowo przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Należy pamiętać, że podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej.²⁶

Podobnie jak w przypadku wlewu podskórnego, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawu do wlewu, aby uniknąć przerwy w podawaniu leku w przypadku awarii urządzenia.²⁷

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• niewielkie rozmiary i waga;
• możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę;
• sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka;
• dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny;
• zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie.

Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.²⁸

Sposób przygotowania i podawania wlewu dożylnego

Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.²⁹

W przypadku stosowania odpowiedniej pompy infuzyjnej i pojemnika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość wlewu dożylnego. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin.³⁰

Obliczanie stężenia rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego

Pojemniki typowych zestawów do wlewów dożylnych mają objętość 20 ml, 50 ml lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu można obliczyć następująco:

Krok 1
Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Szybkość wlewu dożylnego (ml/h)³¹

Następnie obliczamy objętość produktu leczniczego Tresuvi wymaganą do przygotowania odpowiedniego stężenia:

Krok 2
Objętość produktu Tresuvi (ml) = Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) x Łączna objętość rozcieńczonego roztworu treprostynilu w pojemniku (ml) / Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)³²

Następnie obliczona objętość produktu leczniczego Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania żądanej, łącznej objętości w pojemniku.³³

Przykłady obliczeń dla wlewu dożylnego

Przykład 3: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce wynoszącej 5 ng/kg mc./min, przy wstępnie ustalonej szybkości wlewu dożylnego 1 ml/h oraz użyciu pojemnika o objętości 50 ml:

Krok 1
Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)

Krok 2
Objętość produktu Tresuvi (moc 1 mg/ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml / 1 mg/ml = 0,9 ml

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu uzyskamy przez dodanie 0,9 ml produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika, aby otrzymać łączną objętość 50 ml. Szybkość przepływu pompy wyniesie 1 ml/h.³⁴

Przykład 4: Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce wynoszącej 30 ng/kg mc./min, przy wstępnie ustalonej szybkości wlewu dożylnego 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml:

Krok 1
Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/ml) = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 / 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)

Krok 2
Objętość produktu Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml / 2,5 mg/ml = 2,7 ml

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu uzyskamy przez dodanie 2,7 ml produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 2,5 mg/ml do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika, aby otrzymać łączną objętość 100 ml. Szybkość przepływu pompy wyniesie 2 ml/h.³⁵

Tabela objętości produktu Tresuvi do rozcieńczenia

³⁶

Szkolenie pacjentów otrzymujących wlew dożylny

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów. Szkolenie i nadzór powinny trwać dopóki pacjent nie będzie odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu, zmiany szybkości przepływu/dawek zgodnie z instrukcjami i nie będzie w stanie poradzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi pompy.³⁷

Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie:

• przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu
• odpowiedniego odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu

Pacjent musi otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub przygotowane przez lekarza przepisującego lek, zawierające informacje o prawidłowym podawaniu produktu, postępowaniu w przypadku niedrożności i innych alarmów oraz dane kontaktowe w nagłych przypadkach.³⁸

Minimalizacja ryzyka zakażeń krwi związanych z cewnikami naczyniowymi

Aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego, należy zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie, zgodne z aktualnymi wytycznymi najlepszej praktyki postępowania:³⁹

Zasady ogólne:

• Należy stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów.
• Należy wprowadzać centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (ang. sterile barier technique).
• Należy odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i/lub zakładania opatrunku.
• Do zabezpieczenia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować jałowy gazik (zmieniany co dwie doby) lub jałowy, przezroczysty, półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany przynajmniej co siedem dni).
• Opatrunek należy wymienić zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika.
• Nie należy stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki.

⁴⁰

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu:

Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.⁴¹

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikrometra:

Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu.⁴²

Zalecenia dotyczące łącznika cewnika:

Dwa kolejne zalecenia dotyczące postępowania z łącznikiem cewnika są ważne w zapobieganiu Gram-ujemnych zakażeń krwi przenoszonych z wodą:⁴³

1. Stosowanie zamkniętego zestawu do wlewu z membraną podzielną (typu split septum):
   • Należy stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony. Zapobiega to zagrożeniu zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
   • Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni.
2. Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu:
   • Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika.
   • Należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika.
   • W czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda.
   • Dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika.

⁴⁴

Ciągły wlew dożylny za pomocą wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy

Produkt leczniczy Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania tego produktu. Pompa powinna być wyposażona w alarm (zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi.⁴⁵

Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki. Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania i 250 nakłuć dla portu cewnika.⁴⁶

Wskazówki dotyczące stosowania wszczepionej pompy

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania.⁴⁷

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy, w miarę możliwości, stosować do napełniania pojemnika wszczepianej pompy stężenia większe niż 0,5 mg/ml. Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji używania producenta pompy.⁴⁸

Kwalifikacja pacjentów do wszczepianej pompy

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów, którzy spełniają następujące kryteria:⁴⁹

• Stan zdrowia pozwala na wykonanie zabiegu
• Potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu
• Pacjent przestał tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, lub te drogi podania nie są dla niego odpowiednie, lub pacjent odmówił zgody na ich zastosowanie

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia.⁵⁰

Wszczepienie i obsługa pompy

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłącznie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych.⁵¹

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny, który:⁵²

• Jest przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych
• Przestrzega wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania
• Jest przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy

Monitorowanie działania wszczepionej pompy

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego znającą sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie.⁵³

Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.⁵⁴

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem szpitalnym prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.⁵⁵