Właściwości farmakokinetyczne
Treprostinil Reddy 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu

Treprostinil jest substancją czynną stosowaną w leczeniu nadciśnienia płucnego, dostępną w postaci roztworu do infuzji (2,5 mg/ml). Jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane i scharakteryzowane w różnych grupach pacjentów, co pozwala na optymalizację terapii i zrozumienie procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku¹.

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po rozpoczęciu podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu, stężenia w osoczu osiągają stan stacjonarny zazwyczaj w ciągu 15-18 godzin. W stanie stacjonarnym obserwuje się liniową zależność między dawką a stężeniem treprostynilu w osoczu przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg/min do 125 ng/kg/min². Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że podawanie treprostynilu w ciągłej infuzji podskórnej oraz dożylnej wykazuje biorównoważność przy dawce 10 ng/kg mc./min³.

Okres półtrwania i dystrybucja

Średni okres półtrwania treprostynilu w fazie eliminacji zależy od czasu trwania infuzji. Przy podskórnym podaniu wynosi on:⁴

• 1,32-1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin
• 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny
• 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie

Treprostinil charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą 1,11-1,22 l/kg. Klirens osoczowy substancji mieści się w przedziale 586,2-646,9 ml/kg/h. Warto odnotować, że u pacjentów z otyłością (BMI >30 kg/m²) klirens osoczowy treprostynilu jest mniejszy ^{30 kg/m² pc.).”>5}.

Metabolizm i wydalanie

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie treprostynilu ([14C]) wykazały, że po podaniu podskórnym 78,6% dawki radioaktywnej jest wydalane z moczem, a 13,4% z kałem w ciągu 224 godzin. W procesie metabolizmu treprostynilu powstaje pięć głównych metabolitów, które stanowią łącznie 64,4% podanej dawki i występują w moczu w stężeniach od 10,2% do 15,5%. Trzy z tych metabolitów są produktami utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest glukuronidem treprostynilu, a jeden pozostaje niezidentyfikowany. W niezmienionej postaci odzyskuje się z moczem jedynie 3,7% dawki⁶.

W metabolizmie treprostynilu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C8 cytochromu P450⁷.

Dobowe wahania stężeń

W siedmiodniowym badaniu u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostinil w dawkach 2,5-15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej wykazano charakterystyczny dobowy rytm stężeń leku. Obserwowano dwukrotnie zwiększone stężenia (o godzinie 1 i 10) oraz dwukrotnie zmniejszone stężenia (o godzinie 7 i 16). Stężenia maksymalne były około 20-30% wyższe niż stężenia minimalne⁸.

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro nie wykazały potencjalnego hamującego działania treprostynilu na izoenzymy cytochromu P450 w wątrobie, w tym CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A. Ponadto, treprostynil nie wpływa na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu P450 ani działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A⁹.

Przeprowadzone badania interakcji z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku warfaryny nie zaobserwowano także istotnych interakcji farmakodynamicznych czy farmakokinetycznych¹⁰.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce treprostynilu. Po podaniu podskórnym dawki 10 ng/kg mc./min przez 150 minut stwierdzono:¹¹

• Zwiększenie AUC 0-24 h o 260% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=4)
• Zwiększenie AUC 0-24 h o 510% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=5)
• Zmniejszenie klirensu o 80% u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8), którym podano doustnie pojedynczą dawkę 1 mg treprostynilu przed i po dializie, nie zaobserwowano istotnych zmian w wartości AUC0-inf w porównaniu do zdrowych ochotników. Oznacza to, że ciężkie zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu podawanego doustnie¹².