Właściwości farmakodynamiczne treprostynilu

Treprostynil należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC21). Jest analogiem prostacykliny, wykazującym złożone działanie farmakodynamiczne w układzie sercowo-naczyniowym¹.

Mechanizm działania

Treprostynil charakteryzuje się dwukierunkowym mechanizmem działania. Przede wszystkim powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym. Ponadto wykazuje istotne działanie antyagregacyjne, zmniejszając agregację płytek krwi².

Efekty hemodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że rozszerzenie naczyń wywołane przez treprostynil prowadzi do zmniejszenia zarówno prawego, jak i lewego obciążenia następczego serca. Ten efekt hemodynamiczny przekłada się na zwiększenie pojemności minutowej oraz pojemności wyrzutowej serca³. Warto zauważyć, że wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca jest zależny od dawki i wykazuje zmienność w modelach zwierzęcych. Istotne jest również, że podczas badań nie zaobserwowano znaczącego wpływu na przewodzenie sercowe⁴.

Skuteczność kliniczna u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Badania kliniczne z treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym

Skuteczność treprostynilu w terapii nadciśnienia płucnego została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te koncentrowały się na ocenie treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej⁵.

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach wzięło udział łącznie 469 dorosłych pacjentów z różnymi postaciami nadciśnienia płucnego, w tym:

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)⁶
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)⁷
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)⁸

Metodologia badania

Wyjściowa wydolność wysiłkowa pacjentów przed rozpoczęciem badania była zbliżona w obu grupach. Średni dystans w 6-minutowym teście marszu wynosił 326 metrów (±5) w grupie otrzymującej treprostynil i 327 metrów (±6) w grupie placebo⁹.

W trakcie badań dawki leku były stopniowo zwiększane, uwzględniając zarówno objawy nadciśnienia płucnego, jak i tolerancję kliniczną u pacjentów. Po 12 tygodniach terapii średnia osiągnięta dawka wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie treprostynilu, natomiast w grupie placebo osiągnięto 19,1 ng/kg mc./min¹⁰.

Wyniki skuteczności klinicznej

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano istotne różnice między grupami w zakresie głównego punktu końcowego, którym była zmiana dystansu w 6-minutowym teście marszu:

• W grupie treprostynilu średnia zmiana dystansu względem wartości wyjściowej wynosiła -2 metry (±6,61)¹¹
• W grupie placebo średnia zmiana dystansu względem wartości wyjściowej wynosiła -21,8 metra (±6,18)¹²

Powyższe wyniki wskazują na średni efekt terapeutyczny treprostynilu wynoszący 19,7 m poprawy w teście 6-minutowego marszu w porównaniu do placebo (p=0,0064) dla łącznej populacji obu badań¹³.

Parametry hemodynamiczne

W badaniach oceniano również wpływ treprostynilu na kluczowe parametry hemodynamiczne. Zaobserwowano korzystne zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi dla następujących parametrów:

• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienie w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowy opór płucny (PVR)
• Wskaźnik sercowy (CI)
• Wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (SvO₂)

Wszystkie wymienione parametry wykazały przewagę treprostynilu w porównaniu do placebo¹⁴.

Objawy kliniczne

Stosowanie treprostynilu wiązało się ze statystycznie istotną (p<0,0001) poprawą objawów klinicznych nadciśnienia płucnego, w tym:

• Zmniejszenie częstości omdleń
• Redukcja zawrotów głowy
• Zmniejszenie bólu w klatce piersiowej
• Ograniczenie uczucia zmęczenia
• Zmniejszenie duszności

Wszystkie te zmiany były statystycznie istotne (p<0,0001)<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p 15.

U pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła także istotna poprawa w zakresie:

• Współczynnika duszności-zmęczenia (Dyspnea-Fatigue Rating)
• Wskaźnika duszności według Borga (Borg Dyspnea Score)

W obu przypadkach uzyskano istotność statystyczną na poziomie p<0,0001<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p16.

Analiza złożonej oceny skuteczności

Przeprowadzono również analizę złożonych kryteriów oceny skuteczności, które obejmowały:

1. Poprawę wydolności wysiłkowej w teście 6-minutowego marszu o co najmniej 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
2. Poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem leczenia

Analiza łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących pozytywnie na treprostynil wynosił 15,9% (37/233), natomiast w grupie placebo jedynie 3,4% (8/236)¹⁷.

Analiza podgrup

Analiza podgrup łącznej populacji ujawniła zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od typu nadciśnienia płucnego:

• W podgrupie pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym zaobserwowano statystycznie istotny efekt leczenia treprostynilem w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu (p=0,043)¹⁸
• Dla podgrup pacjentów z nadciśnieniem płucnym towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między treprostynilem a placebo¹⁹

Porównanie z innymi lekami w terapii nadciśnienia płucnego

Należy zaznaczyć, że obserwowany efekt terapeutyczny w zakresie podstawowego punktu końcowego (zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku badań dotyczących innych leków stosowanych w terapii nadciśnienia płucnego, takich jak bozentan, iloprost i epoprostenol²⁰.

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu²¹. Brak również danych z badań komparatorowych z substancją czynną u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP)²².

Skuteczność u dzieci

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym²³.