Dawkowanie oraz zasady podawania treprostinilu

Produkt leczniczy Treprostinil Reddy (2,5 mg/ml, roztwór do infuzji) podaje się w postaci ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Ze względu na ryzyko związane z długotrwałym założeniem centralnych cewników żylnych (w tym ryzyko ciężkich zakażeń krwi), preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna nierozcieńczonego roztworu. Infuzja dożylna powinna być zarezerwowana dla pacjentów, u których doszło do nietolerancji podawania podskórnego, i którzy akceptują ryzyko z tym związane.¹

Leczenie treprostynilem powinno być wdrażane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Treprostinil Reddy należy stosować w postaci nierozcieńczonej podczas podawania podskórnego, natomiast przy podawaniu dożylnym wymaga rozcieńczenia jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań.²

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Rozpoczęcie leczenia treprostynilem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej prostacykliny, powinno przebiegać pod ścisłą kontrolą medyczną w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.³

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.⁴

Modyfikacja dawkowania

Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza według następującego schematu:⁵

• W pierwszych czterech tygodniach leczenia: przyrosty o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień
• Po pierwszych czterech tygodniach: przyrosty o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień

Dawkę treprostynilu należy dostosowywać indywidualnie pod nadzorem lekarza, dążąc do osiągnięcia dawki podtrzymującej, która zmniejsza objawy choroby i jest jednocześnie dobrze tolerowana przez pacjenta. W badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność leczenia utrzymuje się, gdy dawkę zwiększa się średnio 3-4 razy w miesiącu.⁶

Głównym celem modyfikacji dawkowania jest ustalenie optymalnej dawki, przy której następuje poprawa objawów tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu działań niepożądanych treprostynilu.⁷

Działania niepożądane, takie jak zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka są zwykle zależne od dawki treprostynilu. Mogą one ustępować w miarę kontynuacji leczenia, jednak gdy utrzymują się lub są nietolerowane przez pacjenta, można zmniejszyć szybkość infuzji w celu ich złagodzenia.⁸

W długoterminowych badaniach klinicznych, średnia dawka treprostynilu wynosiła:⁹

• 26 ng/kg mc./min po 12 miesiącach leczenia
• 36 ng/kg mc./min po 24 miesiącach
• 42 ng/kg mc./min po 48 miesiącach

U pacjentów z nadwagą (≥30% ponad normę masy ciała) dawkę początkową oraz następne zwiększenia dawki należy obliczać w oparciu o normę masy ciała.¹⁰

Przerwanie lub odstawienie leczenia

Nagłe odstawienie lub znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować efekt odbicia w postaci nasilenia tętniczego nadciśnienia płucnego. Dlatego zaleca się unikanie przerywania leczenia oraz dąży się do jak najszybszego wznowienia infuzji po przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu leku.¹¹

Strategię wznowienia infuzji treprostynilu należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. W większości przypadków po kilkugodzinnej przerwie można wznowić infuzję stosując taką samą dawkę, natomiast dłuższe przerwy mogą wymagać ponownego dostosowania dawkowania.¹²

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat, aby można było jednoznacznie określić, czy ich reakcja na lek różni się od reakcji młodszych pacjentów. W analizach farmakokinetycznych stwierdzono, że osoczowy klirens treprostynilu u osób starszych zmniejsza się o 20%.¹³

Ustalając dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować szczególną ostrożność, uwzględniając większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych chorób i stosowanie innych leków.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania treprostynilu u pacjentów poniżej 18. roku życia są ograniczone. Dostępne badania kliniczne nie dostarczają wystarczających informacji, aby określić, czy schemat dawkowania zalecany dla dorosłych może być bezpiecznie i skutecznie stosowany u dzieci i młodzieży.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako AUC) zwiększa się odpowiednio o 260% do 510%. Osoczowy klirens leku jest zmniejszony o około 80%.¹⁶

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na lek, co może obniżyć tolerancję i nasilić działania niepożądane zależne od dawki. W tej grupie pacjentów dawkę początkową treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i zachować wyjątkową ostrożność podczas jej zwiększania.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki treprostynilu. Warto podkreślić, że lek nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.¹⁸

Przejście na dożylne podawanie epoprostenolu

W przypadku konieczności zmiany leczenia treprostynilem na dożylne podawanie epoprostenolu, okres przejściowy powinien odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską. Zalecany schemat stopniowej zmiany leku:¹⁹

1. Rozpocząć od powolnego zmniejszania dawki treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania zmniejszonej dawki treprostynilu, można rozpocząć infuzję epoprostenolu w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min
3. Następnie kontynuować zmniejszanie dawki treprostynilu w odstępach co najmniej 2-godzinnych, jednocześnie stopniowo zwiększając dawkę epoprostenolu (po utrzymaniu każdej dawki początkowej przez minimum 1 godzinę)²⁰

Sposób podawania leku

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Reddy podaje się w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika oraz przenośnej pompy infuzyjnej. Aby zapobiec możliwym przerwom w podawaniu leku, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej oraz dodatkowych zestawów do infuzji podskórnej.²¹

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania nierozcieńczonego Treprostinil Reddy musi spełniać następujące wymagania:²²

• niewielkie rozmiary i waga
• możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h
• sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania
• napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie²³

Zbiornik pompy powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy, jej programowania oraz prawidłowego podłączania i konserwacji zestawu do infuzji.²⁴

Uwaga: Zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować niebezpieczne przekroczenie dawki leku.²⁵

Obliczanie szybkości infuzji

Szybkość infuzji (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:²⁶

Wzór: (ml/h) = D (ng/kg mc./min) × W (kg) × [0,00006 / stężenie treprostynilu (mg/ml)]

gdzie:
D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Reddy w infuzji podskórnej podawany jest bez rozcieńczania. Podczas infuzji podskórnej jedna strzykawka wypełniona nierozcieńczonym produktem nie powinna być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁷

Szybkość infuzji podskórnej można obliczyć również korzystając z uproszczonego wzoru:²⁸

Wzór uproszczony: Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = [Dawka (ng/kg mc./min) × Masa ciała (kg) × 0,00006] / Stężenie fiolki Treprostinil Reddy (mg/ml)

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h × 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości infuzji

Przykład 1:
Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, leczonego zalecaną dawką początkową 1,25 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji wyniesie:²⁹

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = [1,25 ng/kg mc./min × 60 kg × 0,00006] / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2:
Dla pacjenta o masie ciała 65 kg, leczonego dawką 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji wyniesie:³⁰

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = [40 ng/kg mc./min × 65 kg × 0,00006] / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela dawkowania

W charakterystyce produktu leczniczego zawarto tabele wskazujące szybkości infuzji podskórnej Treprostinil Reddy 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, odpowiadające dawkom do 42,5 ng/kg mc./min (Tabela 1), a także tabelę określającą objętość leku do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach (Tabela 2).³¹

Infuzja dożylna treprostynilu

Szkolenie pacjentów

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić pacjentowi kompleksowe szkolenie i przygotowanie go do korzystania z wybranego zestawu do infuzji. Okres indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać aż do momentu, gdy pacjent zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do wykonywania czynności takich jak:³²

• zmiana infuzji
• modyfikacja szybkości przepływu/dawki zgodnie z instrukcjami
• właściwe reagowanie na sygnały alarmowe urządzenia

Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej techniki aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzyjnego oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do infuzji. Każdy pacjent powinien otrzymać pisemne instrukcje dotyczące obsługi pompy, opracowane przez producenta urządzenia lub specjalnie dostosowane przez lekarza przepisującego lek. Instrukcje te powinny zawierać:³³

• informacje o normalnym podawaniu leku
• postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych
• dane kontaktowe na wypadek sytuacji nagłych

Minimalizacja ryzyka zakażeń krwi

Aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej, należy przestrzegać następujących zaleceń, zgodnych z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi najlepszych praktyk w zapobieganiu zakażeniom krwi związanym z cewnikiem:³⁴

Zasady ogólne

• Stosowanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego, z minimalną liczbą portów
• Wprowadzanie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej
• Przestrzeganie odpowiedniej higieny rąk i technik aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, uzyskiwania dostępu, naprawy, oceny wzrokowej i/lub zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika³⁵

Do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować:³⁶

• Gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub
• Jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni)

Opatrunek należy wymieniać w następujących sytuacjach: gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.³⁷

Uwaga: Nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać rozwojowi zakażeń grzybiczych oraz bakterii opornych na antybiotyki.³⁸

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu

Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy nie powinien przekraczać 24 godzin.³⁹

Stosowanie filtra 0,2 mikronowego

Filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji a złączką cewnika. Filtr powinien być wymieniany co 24 godziny podczas wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.⁴⁰

Dodatkowe zalecenia mające szczególne znaczenie w zapobieganiu zakażeniom krwi wywoływanym przez bakterie Gram-ujemne przenoszone z wodą dotyczą postępowania ze złączką cewnika:⁴¹

• Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą – należy używać zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika), który zapewnia, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony, co zapobiega ryzyku skażenia mikrobiologicznego⁴²
• Zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni⁴³

Należy zwrócić szczególną uwagę na wewnętrzne połączenia typu „luer lock” systemu do podawania infuzji. Ryzyko skażenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi przenoszonymi z wodą może być większe, jeśli połączenie typu „luer lock” jest mokre podczas wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. Dlatego:⁴⁴

• Należy odradzać pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika
• W czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu „luer lock”
• Linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany⁴⁵