Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad tramadolu chlorowodorkiem dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozród, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. Dane te stanowią fundament oceny profilu bezpieczeństwa tramadolu przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu obejmowały podawanie tramadolu szczurom i psom na różne sposoby i przez różne okresy czasu. Zwierzęta otrzymywały lek drogą doustną i parenteralną przez okres od 6 do 26 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe badanie 12-miesięczne z podawaniem doustnym u psów. W trakcie tych badań wykonano kompleksowe analizy hematologiczne, biochemiczne oraz histologiczne, które nie wykazały żadnych istotnych zmian patologicznych, które można by przypisać działaniu tramadolu w dawkach terapeutycznych.²

Objawy toksyczności obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Manifestowały się one głównie jako zaburzenia neurologiczne obejmujące:³

• Niepokój psychoruchowy – wskazujący na wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy
• Ślinienie – mogące wynikać z działania na autonomiczny układ nerwowy
• Drgawki – świadczące o potencjalnym działaniu prokonwulsyjnym wysokich dawek leku
• Zmniejszony przyrost masy ciała – sugerujący zaburzenia metaboliczne lub apetyt

Ustalono, że szczury dobrze tolerują dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, natomiast psy wykazywały dobrą tolerancję dawek doustnych do 10 mg/kg masy ciała. Co istotne, psy tolerowały również bez działań niepożądanych dawki doodbytnicze sięgające 20 mg/kg masy ciała.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały znaczące działania niepożądane tramadolu przy zastosowaniu dawek przekraczających poziom terapeutyczny. U szczurów tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę powodował toksyczne działanie na samice oraz zwiększał wskaźniki śmiertelności u noworodków.⁵

U potomstwa szczurów narażonych na działanie tramadolu w wysokich dawkach obserwowano opóźniony rozwój, który manifestował się poprzez:⁶

• Zaburzenia kostnienia szkieletu – wskazujące na wpływ na rozwój układu kostnego
• Opóźnione wykształcenie ujścia pochwy – sugerujące zaburzenia rozwoju układu rozrodczego
• Opóźnione otwarcie oczu – świadczące o ogólnym opóźnieniu rozwoju postnatalnego

Interesujące jest, że pomimo tych działań niepożądanych, płodność samców pozostawała niezaburzona. Jednakże po zastosowaniu większych dawek (powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę) zaobserwowano zmniejszoną częstość ciąż, co może wskazywać na pośredni wpływ na rozrodczość.⁷

W przypadku badań na królikach, toksyczne działanie na ciężarne samice oraz anomalie kostnienia u potomstwa pojawiały się po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg masy ciała.⁸

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu przyniosła niejednoznaczne wyniki w różnych modelach badawczych. W niektórych systemach testowych in vitro uzyskano dowody na potencjalne działanie mutagenne tramadolu.⁹ Jednak co istotne, badania przeprowadzone na modelach in vivo, które lepiej odzwierciedlają warunki fizjologiczne, nie potwierdziły tych obserwacji.¹⁰

Biorąc pod uwagę całokształt dostępnych danych naukowych, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, tramadol może być klasyfikowany jako substancja niemutagenna.¹¹

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego przeprowadzono długoterminowe badania na szczurach i myszach. Wyniki tych badań ujawniły różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na przewlekłą ekspozycję na tramadol.¹²

W przypadku szczurów nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy podawaniem tramadolu a częstością występowania nowotworów, co sugeruje brak potencjału rakotwórczego w tym gatunku.¹³

Natomiast badania na myszach dostarczyły bardziej złożonych wyników. U samców myszy zaobserwowano zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych. Był to efekt zależny od dawki, jednak nieznamienny statystycznie, pojawiający się przy dawkach od 15 mg/kg masy ciała.¹⁴

U samic myszy stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów płuc we wszystkich grupach dawkowania. Ta obserwacja była znamienna statystycznie, lecz niezależna od dawki, co komplikuje interpretację przyczynowo-skutkową tego zjawiska.¹⁵