Właściwości farmakokinetyczne tramadolu

Tramadol chlorowodorek, dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (100 mg, 150 mg i 200 mg), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie przeciwbólowe oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Tramadol chlorowodorek charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym. Po przyjęciu leku wchłania się ponad 90% podanej dawki, przy czym średnia bezwzględna biodostępność wynosi około 70% i nie zależy od przyjmowanego posiłku. Różnica między ilością wchłoniętego a dostępnego niezmetabolizowanego tramadolu wynika prawdopodobnie z efektu pierwszego przejścia, który po podaniu doustnym wynosi maksymalnie 30%.²

Parametry farmakokinetyczne

Po zastosowaniu tramadolu chlorowodorku w dawce 100 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (C_max) wynoszące 141 ± 40 ng/ml jest osiągane po około 4,9 godziny. Natomiast po podaniu 200 mg tramadolu chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, C_max wynosi 260 ± 62 ng/ml i jest osiągane po 4,8 godziny.³

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, co odzwierciedla jego znaczna objętość dystrybucji (V_d,β) wynosząca 203 ± 40 l. Lek wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁴

Tramadol ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko, co warunkuje jego działanie ośrodkowe oraz determinuje bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży. W mleku kobiecym znajdują się bardzo małe ilości tramadolu i jego aktywnego metabolitu (O-demetylotramadolu), odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki.⁵

Metabolizm

U ludzi tramadol podlega złożonemu procesowi metabolizmu, głównie poprzez N-demetylację i O-demetylację oraz sprzęganie produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Spośród wielu metabolitów, jedynie O-demetylotramadol wykazuje aktywność farmakologiczną. W badaniach wykazano znaczną zmienność osobniczą w stężeniach poszczególnych metabolitów. Dotychczas zidentyfikowano jedenaście różnych metabolitów w moczu.⁶

Eksperymenty na zwierzętach pokazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od związku macierzystego. Jego okres półtrwania (t_1/2β) wynosi średnio 7,9 godzin (zakres od 5,4 do 9,6 godzin) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.⁷

W procesie metabolizmu tramadolu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Zahamowanie aktywności jednego lub obu tych izoenzymów może wpływać na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w surowicy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów tych enzymów.⁸

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2β) wynosi około 6 godzin i nie zależy od drogi podania.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres półtrwania tramadolu może być przedłużony o współczynnik wynoszący około 1,4, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji dla tramadolu jest znacząco wydłużony i wynosi 13,3 ± 4,9 godziny, a dla O-demetylotramadolu 18,5 ± 9,4 godziny. W skrajnych przypadkach okresy te mogą wynosić odpowiednio 22,3 i 36 godzin.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji dla tramadolu wynosi 11 ± 3,2 godziny, a dla O-demetylotramadolu 16,9 ± 3 godziny. W skrajnych przypadkach okresy te mogą wynosić odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny.<sup data-drug="Tramadol Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 12

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka tramadolu ma charakter liniowy, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność między stężeniem tramadolu w osoczu a jego działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki, jednak charakteryzuje się zmiennością w pojedynczych przypadkach. Po podaniu skutecznej dawki terapeutycznej stężenie tramadolu w osoczu zazwyczaj mieści się w zakresie 100-300 ng/ml.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów w wieku od 1 do 16 lat jest zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych, przy zastosowaniu dawki dostosowanej do masy ciała. Należy jednak zauważyć, że u dzieci w wieku 8 lat i młodszych występuje zwiększona zmienność osobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹⁵

U dzieci poniżej 1 roku życia farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, jednak nie została w pełni scharakteryzowana. Dane z badań przeprowadzonych w tej grupie wiekowej wskazują, że u noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu za pośrednictwem enzymu CYP2D6 stale wzrasta, a poziom aktywności CYP2D6 porównywalny z występującym u dorosłych dzieci osiągają około 1 roku życia. Ponadto, u dzieci poniżej 1 roku życia niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą prowadzić do zmniejszonej szybkości eliminacji i akumulacji O-demetylotramadolu.¹⁶