Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramadol Krka

Tramadol Krka (50 mg/mL lub 100 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań/infuzji) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji leczniczej. Dane przedkliniczne obejmują toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozrodczość, potencjał mutagenny oraz działanie rakotwórcze.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu tramadolu chlorowodorku przeprowadzono obserwacje na różnych gatunkach zwierząt doświadczalnych przy zastosowaniu różnych dróg podania. Tramadol podawano pozajelitowo i doustnie szczurom i psom przez okres od 6 do 26 tygodni. W przypadku psów przeprowadzono dodatkowo długoterminowe badanie z podawaniem doustnym leku przez 12 miesięcy. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach hematologicznych, klinicznych, biochemicznych ani histologicznych, które można by przypisać działaniu badanej substancji.²

Efekty działania na ośrodkowy układ nerwowy obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. W tych przypadkach notowano takie objawy jak:³

• Pobudzenie – zwiększona aktywność ruchowa i czujność zwierząt
• Ślinotok – nadmierne wydzielanie śliny
• Drgawki – aktywność drgawkowa w obrębie układu nerwowego
• Ograniczenie przyrostu masy ciała – spowolnienie normalnego wzrostu zwierząt

W badaniach tolerancji wykazano, że szczury i psy dobrze tolerowały określone dawki tramadolu. Szczury tolerowały dawki doustne wynoszące 20 mg/kg masy ciała, psy dawki doustne wynoszące 10 mg/kg masy ciała oraz dawki doodbytnicze wynoszące 20 mg/kg masy ciała – wszystkie bez wystąpienia jakichkolwiek reakcji niepożądanych.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania wpływu tramadolu na rozrodczość wykazały znaczący efekt toksyczny u samic szczurów przy podawaniu dawek 50 mg/kg na dobę i większych. W tych dawkach obserwowano również zwiększoną śmiertelność nowonarodzonych młodych. U potomstwa notowano istotne zaburzenia rozwojowe, takie jak:⁵

• Zaburzenia kostnienia – nieprawidłowości w procesie formowania się kości
• Opóźnione wykształcenie ujścia pochwy – spowolnienie rozwoju układu rozrodczego
• Opóźnione otwarcie oczu – opóźnienie fizjologicznego otwarcia powiek u noworodków

Interesującym jest fakt, że pomimo toksyczności matczynej i wpływu na rozwój potomstwa, nie stwierdzono negatywnego wpływu tramadolu na płodność samców i samic szczurów.⁶

U królików również zaobserwowano toksyczne działanie tramadolu. Efekty toksyczne u samic pojawiały się przy dawkach od 125 mg/kg. Dodatkowo, podobnie jak u szczurów, obserwowano zaburzenia rozwoju kości u młodych królików.⁷

Potencjał mutagenny

Badania potencjału mutagennego tramadolu chlorowodorku dały niejednoznaczne wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego. Niektóre testy przeprowadzone in vitro (w warunkach laboratoryjnych poza organizmem) wykazały potencjalne działanie mutagenne. Jednak co istotne, w badaniach przeprowadzonych in vivo (w żywym organizmie) nie stwierdzono takich efektów.⁸

Biorąc pod uwagę całość dostępnych danych naukowych, tramadol chlorowodorek klasyfikuje się jako substancję niemutagenną.⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjalnego działania rakotwórczego tramadolu chlorowodorku przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni: szczurach i myszach. Wyniki tych badań były zróżnicowane w zależności od gatunku.¹⁰

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów, które można by przypisać działaniu tramadolu.¹¹

Natomiast w badaniach na myszach uzyskano bardziej złożone wyniki. U samców myszy stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek wątroby, które było zależne od dawki, jednak nie osiągnęło istotności statystycznej. Efekt ten obserwowano po dawce 15 mg/kg i większej. U samic myszy natomiast wykazano zwiększenie częstości występowania guzów płuc we wszystkich badanych grupach dawkowania. Ten efekt był statystycznie istotny, jednak co szczególnie interesujące – niezależny od stosowanej dawki tramadolu.¹²