Wprowadzenie do farmakokinetyki tramadolu

Tramadol Krka jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań/infuzji, w dawkach 50 mg/mL oraz 100 mg/2 mL. Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które zostały dokładnie zbadane i opisane. Lek zawiera jako substancję czynną tramadolu chlorowodorek, a jego farmakokinetyka wykazuje cechy liniowe w zakresie dawek terapeutycznych. ¹

Wchłanianie tramadolu

Po podaniu doustnym tramadol charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania, przekraczającym 90%. Średnia biodostępność bezwzględna wynosi około 70% i pozostaje niezależna od przyjmowania posiłków. Istotny jest fakt, że różnica pomiędzy ilością wchłoniętego a niezmetabolizowanego, dostępnego tramadolu jest prawdopodobnie spowodowana efektem pierwszego przejścia przez wątrobę, który może osiągać wartość maksymalną 30%. ²

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że przy podaniu doustnym 100 mg tramadolu w postaci płynnej, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 309 ± 90 ng/ml po czasie 1,2 godziny. Dla porównania, ta sama dawka podana w postaci stałej osiąga maksymalne stężenie w osoczu 280 ± 49 ng/ml po około 2 godzinach. ³

Dystrybucja w organizmie

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem tkankowym z objętością dystrybucji (Vd, ß) wynoszącą 203 ± 40 l. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi około 20%. Jest to istotna cecha, wpływająca na szeroką dystrybucję leku w organizmie. ⁴

Lek wykazuje zdolność do przenikania przez istotne bariery fizjologiczne, w tym barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. W przypadku laktacji odnotowano, że bardzo małe ilości tramadolu oraz jego metabolitu O-demetylowego przenikają do mleka kobiecego. Stanowią one odpowiednio około 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki, co ma znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią. ⁵

Metabolizm tramadolu

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm tramadolu u ludzi opiera się głównie na dwóch procesach: N-demetylacji oraz O-demetylacji, a następnie na sprzęganiu produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Szczególnie istotny pod względem aktywności farmakologicznej jest metabolit O-desmetylotramadol, który jako jedyny spośród metabolitów wykazuje działanie farmakologiczne. ⁶

Dotychczasowe badania pozwoliły na identyfikację jedenastu metabolitów tramadolu w moczu. Warto podkreślić znaczne różnice ilościowe występujące między metabolitami u różnych osób, co może być związane z indywidualnymi odmiennościami w metabolizmie leku. ⁷

Aktywność metabolitów

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że O-desmetylotramadol charakteryzuje się silniejszym działaniem niż substancja macierzysta, a wskaźnik tej przewagi wynosi 2-4. Okres półtrwania tego aktywnego metabolitu (t1/2, ß) wynosi średnio 7,9 godziny (zakres 5,4 – 9,6 h) i jest zbliżony do okresu półtrwania samego tramadolu. ⁸

Wpływ izoenzymów na metabolizm

W metabolizmie tramadolu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Ich hamowanie może mieć istotny wpływ na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu. Jest to szczególnie ważne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami, które mogą hamować aktywność tych enzymów. ⁹

Wydalanie tramadolu

Tramadol i jego metabolity są eliminowane z organizmu niemal całkowicie przez nerki. Łączne wydalanie wraz z moczem stanowi 90% całkowitej radioaktywności podanej dawki, co wskazuje na dominującą rolę nerek w procesie eliminacji leku. ¹⁰

Okres półtrwania i czynniki wpływające na eliminację

Okres półtrwania tramadolu w fazie eliminacji (t1/2, β) wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania. Jednak różne czynniki mogą wpływać na ten parametr:

• U pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres półtrwania może ulegać wydłużeniu o współczynnik wynoszący około 1,4. ¹¹
• U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony i wynosi 13,3 ± 4,9 h dla tramadolu oraz 18,5 ± 9,4 h dla O-desmetylotramadolu. W skrajnych przypadkach wartości te mogą osiągać odpowiednio 22,3 h i 36 h. ¹²
• U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 5 ml/min) okres półtrwania wydłuża się do 11,0 ± 3,2 h dla tramadolu i 16,9 ± 3 h dla O-desmetylotramadolu. W skrajnych przypadkach może osiągać nawet 19,5 h i 43,2 h. ¹³

Liniowość farmakokinetyki

Tramadol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki, co umożliwia przewidywalność efektów farmakologicznych w zależności od zastosowanej dawki. ¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stosunek pomiędzy stężeniem tramadolu w surowicy a jego działaniem przeciwbólowym jest zależny od dawki, jednakże występuje znaczna zmienność międzyosobnicza. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki terapeutycznej stężenie tramadolu w osoczu mieści się w zakresie 100-300 ng/ml. ¹⁵

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dzieci i młodzież (1-16 lat)

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów w wieku od 1 do 16 lat była zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych, przy zachowaniu dawkowania dostosowanego do masy ciała. Istotną różnicą była zwiększona zmienność osobnicza u dzieci w wieku 8 lat i mniej. ¹⁶

Dzieci poniżej 1 roku życia

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana również u dzieci poniżej 1. roku życia, jednak nie została w pełni scharakteryzowana. Dane z badań tej grupy wiekowej wskazują na kilka istotnych różnic w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych:

• U noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem enzymu CYP2D6 stale wzrasta
• Poziom aktywności enzymu CYP2D6 typowy dla dorosłych dzieci osiągają około 1. roku życia
• Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkość eliminacji i powodować kumulację O-demetyltramadolu u dzieci poniżej 1. roku życia ¹⁷