Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tobramycin B. Braun

Dane przedkliniczne dotyczące tobramycyny obejmują szereg badań toksykologicznych, w tym ocenę toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego leku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml.¹

Toksyczność po podaniu dawki pojedynczej

W badaniach toksyczności ostrej wyznaczono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) po podaniu dożylnym tobramycyny dla różnych gatunków zwierząt. U myszy wartości te mieściły się w zakresie 53-107 mg/kg masy ciała, u szczurów wynosiły 133 mg/kg masy ciała, natomiast u kotów wartość LD50 była większa niż 50 mg/kg masy ciała, ale mniejsza niż 100 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, psach, kotach i świnkach morskich. Głównym obserwowanym działaniem niepożądanym była nefrotoksyczność zależna od dawki, która występowała po pozajelitowym podaniu tobramycyny. Objawy nefrotoksyczności obejmowały:³

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi – wskazujące na upośledzenie funkcji filtracyjnej nerek⁴
• Białkomocz – obecność białka w moczu świadcząca o uszkodzeniu kłębuszków nerkowych⁵
• Martwica korowo-cewkowa – strukturalne uszkodzenie części korowej nerek⁶
• Zmiany nabłonka cewkowego – histopatologiczne zmiany w komórkach wyściełających cewki nerkowe⁷

U szczurów otrzymujących duże dawki tobramycyny zaobserwowano również nieznaczne zmiany w parametrach hematologicznych, obejmujące zmniejszenie wartości hematokrytu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów.⁸

Badania wykazały również zależne od dawki działanie ototoksyczne tobramycyny. U świnek morskich toksyczność ślimakową stwierdzono po zastosowaniu dawek tobramycyny w zakresie od 25 do 150 mg/kg masy ciała. U jednego psa, któremu podawano domięśniowo tobramycynę w dawce 15 mg/kg masy ciała, zaobserwowano utratę słuchu.⁹

U kotów dawka 40 mg/kg masy ciała spowodowała porażenie mięśni i oddychania, natomiast dawka 50 mg/kg masy ciała wiązała się z ciężkim uszkodzeniem przedsionka (część ucha wewnętrznego odpowiedzialna za równowagę).¹⁰

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Dane dotyczące potencjalnego działania mutagennego tobramycyny są ograniczone. Wcześniejsze badania przeprowadzone na drobnoustrojach nie wykazały działania mutagennego, jednak należy podkreślić, że zakres badań genotoksyczności tobramycyny jest niewystarczający do pełnej oceny tego ryzyka.¹¹

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze tobramycyny, przez co brak jest danych w tym zakresie.¹²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu tobramycyny na rozrodczość wykazały, że podawanie dużych dawek tobramycyny świnkom morskim w drugiej połowie ciąży powodowało objawy ototoksyczności zarówno u matek, jak i u noworodków.¹³

Badania przeprowadzone na innych gatunkach zwierząt nie dostarczyły dowodów na:

• Działanie teratogenne – brak dowodów na indukcję wad rozwojowych płodu¹⁴
• Działanie embriotoksyczne – brak toksycznego wpływu na embrion¹⁵
• Pourodzeniowe zaburzenia rozwoju – brak zaburzeń w rozwoju potomstwa po urodzeniu¹⁶